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《西南医科大学》 2018年
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少棘蜈蚣最细粉急性毒性和慢性毒性研究

吴春红  
【摘要】:目的:中药蜈蚣为传统的毒性动物药材,而临床常用其最细粉,即少棘蜈蚣最细粉,但蜈蚣体内所含的毒性成分使得机体中毒后常出现肝肾功能损害、神经系统中毒反应及过敏反应等。本文通过小鼠急性毒性试验及大鼠3月慢性毒性试验,探讨少棘蜈蚣最细粉的安全性,如毒性反应剂量、毒性反应的类型和可能的毒性靶器官,旨在为临床用药及确定安全剂量提供科学的实验依据。方法:(1)小鼠急性毒性试验:预试验结果发现少棘蜈蚣最细粉Dm(100%致死剂量)为12.00 g/kg,Dn(0%致死剂量)为6.00 g/kg,如果实验组数为6组,计算出剂量比r=1.148,从而正式实验剂量由低到高确定为:6.00 g/kg、6.89 g/kg、7.91 g/kg、9.08 g/kg、10.43 g/kg、12.00 g/kg。昆明种小鼠每组20只,分为6组,共120只,按雌雄各50%,苦味酸标记编号。将0.30 g/ml的少棘蜈蚣最细粉混悬液等比稀释成6个浓度水平的混悬液,按给药容积0.4 ml/10g,于24小时内,分别灌胃给药。观察并记录给药后14天的小鼠情况:毛色状况、精神状况、活动状况、饮食情况、排便情况,五官分泌物有无异常,毒性反应表现,毒性反应大小,毒性反应开始时间,维持时间等、中毒反应恢复情况,以及各组小鼠死亡率。采用LD50计算软件计算LD50(半数致死量)。(2)大鼠3月慢性毒性试验:SD大鼠120只,实验环境下喂养1周,随机分为阴性对照组,以及少棘蜈蚣最细粉高、中、低剂量组,每组雌性大鼠15只,雄性15只。连续灌胃不同剂量的少棘蜈蚣最细粉(0.5 g/kg、1.0 g/kg、2.0 g/kg,分别为临床常用剂量10倍、20倍、40倍)和等容量的生理盐水。每日定时给药1次,每周给药5日,连续给药12周,于给药4周、12周和恢复2周,检测血液学指标:HCT(Hematocrit,红细胞比容)、MCH(mean corpuscular volume,红细胞平均血红蛋白量)、HGB(Hemoglobin,血红蛋白浓度)、LYMPH(Lymphocyte,淋巴细胞绝对值)、LYMPH%(Lymphocyte ratio,淋巴细胞比率)、MCHC(mean corpuscular hemoglobin concentration,红细胞平均血红蛋白浓度)、MCV(mean corpuscular volume,平均红细胞体积)、MONO%(Monocytes,单核细胞比率)、MPV(mean platelet volume,血小板平均体积)、NEUT%(Neutrophilic granulocyte,中性粒细胞比率)、PCT(Platelet hematocrit,血小板压积)、PDW(Platelet distribution width,血小板分布宽度)、PLT(Platelet,血小板计数)、RBC(Red blood cell,红细胞计数)、RDW(Red blood cell distribution width,红细胞分布宽度)、WBC(White blood cell,白细胞计数),检测生化指标:BUN(Blood urea nitrogen,血尿素氮)、ALB(Albumin,白蛋白)、ALT(Alanine aminotransrease,谷丙转氨酶)、AST(Aspartate aminotransferase,谷草转氨酶)、CK(Creatine kinase,肌酸激酶)、CREA(Creatinine,肌酐)、Glu(Glucose,葡萄糖)、TBIL(Total blood cell,总胆红素)、TCHO(Total cholesterol,总胆固醇)、TG(Triacylglycerol,甘油三酯)、TP(Total protein,总蛋白)、Cl(Chloridion氯)、Na(Naloridion钠)、K(Potassiumion钾),对各脏器进行脏器指数计算和病理学检查。结果:(1)小鼠急性毒性试验:少棘蜈蚣最细粉灌胃后各组小鼠中毒症状相似,在高剂量组观察到尿失禁,抽搐,痉挛等毒性反应。死亡小鼠主要脏器(肝脏、脾脏、肾脏、心脏、肺等)肉眼观察未见异常。观察14天后,统计各剂量组动物死亡数,采用软件计算LD50,少棘蜈蚣最细粉对小鼠的LD50为8.8218g/kg,95%置信区间为8.3800 g/kg≤LD50≤9.2870 g/kg。小鼠死亡情况未发现性别差异性。(2)大鼠3月慢性毒性试验:少棘蜈蚣最细粉在给药第6周后对大鼠体重增长有一定的抑制作用,恢复期逐渐恢复;给药4周,少棘蜈蚣最细粉2.0 g/kg组仅有RBC(Red blood cell,红细胞计数)低于阴性对照组,而给药12周后,0.5、1.0、2.0 g/kg组大鼠RBC(Red blood cell,红细胞计数)、HGB(Hemoglobin,血红蛋白测定)降低,PLT(Platelet,血小板计数)、PCT(Platelet hematocrit,血小板压积)升高,但恢复期可恢复正常;给药4周,2.0 g/kg组BUN(Blood urea nitrogen,血尿素氮)、CREA(Creatinine,肌酐)高于阴性对照组,其它各血生化指标无明显变化,而给药12周,0.5、1.0、2.0 g/kg组AST(Aspartate aminotransferase,谷草转氨酶)、ALT(Alanine aminotransrease,谷丙转氨酶)、CK(Creatine kinase,肌酸激酶)、BUN(Blood urea nitrogen,血尿素氮)、CREA(Creatinine,肌酐)均高于阴性对照组,恢复期有所下降,但2.0 g/kg组CK(Creatine kinase,肌酸激酶)、BUN(Blood urea nitrogen,血尿素氮)、CREA(Creatinine,肌酐)仍未恢复正常;0.5 g/kg组恢复期肾脏脏器指数低于阴性对照组,其余各组各脏器指数无明显变化;对各组脏器进行病理组织学切片检查,结果表明,给药第4周,检查发现2.0 g/kg组1例肾脏轻度纤维化。给药第12周,检查发现(1)肾脏病变:2.0 g/kg组1例轻度纤维化,0.5 g/kg、1.0 g/kg组各1例肾轻度水肿。(2)肝脏病变:1.0 g/kg、2.0 g/kg组各1例轻度水肿。(3)肺脏病变:2.0 g/kg组1例轻度炎症。(4)睾丸病变:2.0 g/kg组睾丸凝固性坏死1例。恢复期,(1)肾脏病变:1.0 g/kg组1例轻度纤维化,2.0 g/kg组1例轻度炎症,1例重度纤维化。(2)肝脏病变:1.0 g/kg、2.0 g/kg组轻度水肿各1例。结论:少棘蜈蚣最细粉对小鼠损害主要涉及呼吸系统、神经系统,小鼠LD50为8.8218 g/kg(8821.8 mg/kg),95%置信区间为8.3800 g/kg~9.2870g/kg,明显大于5000 mg/kg,属于微毒范畴。少棘蜈蚣最细粉给药3月,对大鼠有一定溶血毒性,并有一定的毒性损害出现在肝脏、肾脏、肺、心脏和睾丸。
【学位授予单位】:西南医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R285.5

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