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《西南医科大学》 2020年 硕士论文
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双膦酸盐对相关性颌骨坏死动物模型中巨噬细胞极化的影响

罗世逸  
【摘要】:目的:通过对双膦酸盐相关性颌骨坏死动物模型中巨噬细胞极性的变化研究,探讨双膦酸盐相关性颌骨坏死的可能发生机制以及IL-17在动物模型建立中对双膦酸盐相关性颌骨坏死的影响。方法:连续3周给予大鼠静脉注射唑来膦酸(0.2mg/kg,1次/周),第4周拔除大鼠双侧下颌第一磨牙,再连续4周给予大鼠静脉注射唑来膦酸(0.2mg/kg,1次/周)建立双膦酸盐相关性大鼠模型,并在建立动物模型期间给予IL-17中和抗体和拉喹莫德治疗大鼠,将大鼠分为空白对照组(注射生理盐水)、ZA组(注射唑来膦酸)、IL-17组(注射唑来膦酸+IL-17中和抗体)和Laq组(注射唑来膦酸+管饲拉喹莫德),建模完成后X线片及Micro-CT检查大鼠拔牙创愈合情况,然后取大鼠拔牙创部位骨组织,免疫荧光检测巨噬细胞(CD68+)、M1型细胞(iNOS+)和M2型细胞(CD206+)标记物的表达情况。结果:1、临床观察对照组大鼠拔牙创伤口愈合情况良好,未见死骨形成,实验组大鼠出现拔牙创延迟愈合,拔牙窝空虚等症状,唑来膦酸(ZA)组大鼠BRONJ发病率为80%,IL-17组和拉喹莫德(Laq)组大鼠发病率下降。2、X线片以及Micro-CT检查显示BRONJ大鼠出现了骨密度降低、骨体积分数下降、成骨不良以及不同程度的死骨形成,对照组大鼠拔牙创部位骨密度较周围骨组织无差异。3、免疫荧光检测结果显示,相比于对照组大鼠,在ZA组大鼠中观察到大量CD68+巨噬细胞浸润,同时,iNOS阳性巨噬细胞也出现高表达,而CD206阳性巨噬细胞却明显降低,呈现出M1型细胞极化增加,M2型细胞极化减少的趋势。4、ZA组、IL-17组和Laq组中的CD68+细胞、iNOS+细胞、CD206+细胞的表达量均与对照组呈现出明显差异,但相较于ZA组,ZA+IL-17中和抗体、ZA+拉喹莫德(Laq)中iNOS+细胞表达降低,CD206+细胞表达升高,说明IL-17组和Laq组抑制了巨噬细胞向M1型极化的趋势。5、相比较非BRONJ大鼠,在BRONJ大鼠中M1型细胞与M2型细胞的比例更为明显,说明M1型巨噬细胞在大鼠形成BRONJ的过程中具有促进作用,是大鼠发病重要环节。结论:静脉注射唑来膦酸成功建立双膦酸盐相关性颌骨坏死动物模型,BRONJ大鼠可出现拔牙创延迟愈合,拔牙窝空虚、骨密度降低以及不同程度的死骨形成。唑来膦酸(ZA)可引起大量巨噬细胞聚集,并向M1型细胞极化,过多的M1型细胞极化致组织破坏可能是BRONJ发病的重要环节。阻断或抑制IL-17活性有助于降低BRONJ大鼠的发病率,可明显降低大鼠拔牙创周围M1型巨噬细胞的浸润,IL-17介导的M1巨噬细胞极化可能参与BRONJ的发生过程,阻断或抑制IL-17活性的药物有可能在服用双膦酸盐的癌症患者为预防BRONJ的发生中起作用。


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