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《西南医科大学》 2020年 硕士论文
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甲泼尼龙联合艾司洛尔对脓毒症性急性肺损伤的保护作用及机制研究

朱小烽  
【摘要】:目的:观察艾司洛尔和甲泼尼龙对脓毒症性急性肺损伤的保护作用及机制;观察联合用药对急性肺损伤的保护作用是否有更好的效果;观察干预不同时间点,是否有不同的干预效果;初步探讨艾司洛尔和甲泼尼龙对脓毒症性急性肺损伤保护作用的分子机制。方法:随机将雄性昆明小鼠随机分为五组,分别为空白组(BL组):小鼠5只,腹腔注射与脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)等量的生理盐水;脓毒症组(SE组):小鼠15只,腹腔注射脂多糖(LPS,10mg/Kg)建立脓毒症性急性肺损伤模型;艾司洛尔组(ES组):小鼠15只,建模后予以艾司洛尔(20mg/Kg)腹腔缓慢注射;甲泼尼龙组(ME组):小鼠15只,模型建立成功后予以甲泼尼龙(5mg/Kg)腹腔缓慢注射;联合组(CO组):小鼠15只,艾司洛尔和甲泼尼龙联合干预。每组再按干预时间点不同分为0h、6h和12h三个亚组,每个亚组各5只小鼠,处理完成后于建模后24h统一取材。ELISA法检测外周血中IL-6、TNF-α含量;HE染色法评价肺组织损伤程度;测肺组织湿/干比值(W/D)评价肺组织水肿程度;取肺泡灌洗液后,BCA法检测BALF蛋白浓度,显微镜下计数BALF内炎性细胞数;制备肺组织匀浆,按照MPO和MDA试剂盒操作方法分别检测其含量,蛋白免疫印迹法检测肺组织匀浆内P65和IκB-α蛋白相对表达量,RT-PCR法检测肺组织匀浆内IL-6和TNF-αmRNA相对表达水平。结果:1.建模成功后,SE组小鼠表现为活动均减少、体温升高、呼吸急促、全身寒颤等症状,ES组和ME组的小鼠症状较SE组有所减轻,而CO组小鼠则表现较为活跃,且随着干预时间点的延迟,小鼠一般情况也逐渐变差。2.W/D各组间比较:在同一干预组(ES组、ME组和CO组)内W/D值随着干预时间点逐渐升高(P0.05);在相同时间点各干预组W/D值均较BL组升高、较SE组降低(P0.05);相同时间点CO组W/D值与ES组和ME组比较均有所降低(P0.05)。3.MPO活性比较:ES组、ME组、CO组在不同时间点有相同变化趋势,在12h的MPO活性最高、0hMPO活性最低(P0.05);在同一时间点的不同组之间,ES组、ME组、CO组MPO活性与BL组相比均升高,较SE组均明显降低(P0.05),且ES组和ME组的MPO活性较CO组更高(P0.05),ES组和ME组间差异没有统计学差异(P0.05)。4.MDA值比较:在ES组、ME组、CO组中在不同时间点予以干预,MDA值也有所不同,其特点表现为干预时间越早MDA值越小,反之则逐渐升高(P0.05);同一时间点的两组间相互比较可见ES组和ME组MDA值均低于CO组,各实验组(SE组、ES组、ME组、CO组)MDA值均高于空白组(BL组),而ES组、ME组、CO组MDA值与脓毒症组(SE组)相比明显降低(P0.05)。5.肺泡灌洗液蛋白含量:各干预组(ES组、ME组、CO组)在干预时间点越早时BALF蛋白含量越低,反之则越高(P0.05);在相同干预时间点,空白组BALF蛋白含量最低,SE组最高,而ES组和ME组BALF蛋白含量与SE组相比明显降低,同时CO组相比ES组和ME组BALF内蛋白量进一步降低(P0.05)。6.肺泡灌洗液炎性细胞数:在不同的干预时间点ES组、ME组和CO组的炎性细胞数也不同,主要表现为干预时间点越晚肺泡内炎性细胞浸润数量越多,反之越少(P0.05);相同时间点的两两比较时,ES组、ME组、CO组与SE组相比均可明显降低肺泡内炎性细胞数(P0.05),在6h和12h时,CO组比ES组和ME组的炎性细胞计数更低(P0.05),在0h时ES组、ME组和CO组的炎性细胞计数无统计学差异(P0.05)。7.血浆炎性因子水平:通过分析血浆内的IL-6和TNF-α的含量可见,除BL组和SE组外其余各组随着干预时间点的推迟,血浆内IL-6和TNF-α水平逐渐增加(P0.05);组间比较可见ES组、ME组、CO组各个时间点血浆炎性因子均高于BL组且低于SE组(P0.05)。在6h和12h干预时CO组的IL-6水平比ES组和ME组更低(P0.05),在0h干预时,ES组、ME组和CO组的IL-6水平差异无统计学意义(P0.05);在12h干预时CO组的TNF-α水平比ES组和ME组更低(P0.05),在0h和6h干预时,ES组、ME组和CO组的TNF-α水平差异无统计学意义(P0.05)。8.HE染色:SE组的损伤评分在不同干预时间点均显著高于BL组(P0.05);CO组在0h的损伤评分低于ES组和ME组(P0.01);在6h和12h时,CO组的损伤评分明显低于ME组(P0.05),但与ES组比较差异无统计学意义(P0.05);干预时间点相同时,ES组、ME组和CO组的损伤评分显著高于BL组,明显低于SE组(P0.05),ES组和ME组比较差异无统计学意义(P0.05)。ES组、ME组和CO组干预时间越早,损伤评分越低(P0.05)。9.IL-6和TNF-αmRNA相对表达量:肺组织匀浆内IL-6和TNF-α的mRNA表达量的结果显示,在相同干预时间点,SE组IL-6、TNF-αmRNA表达量与BL组比较显著升高,ES组和ME组与SE组相比IL-6和TNF-αmRNA表达量降低(P0.05),在6h和12h干预时,CO组的两种炎性因子mRNA表达量进一步降低(P0.05),在0h干预时ES组、ME组和CO组的IL-6、TNF-αmRNA相对表达量差异无统计学意义(P0.05);ES组、ME组和CO组在不同的干预时间点mRNA表达量有相同变化趋势,即随着干预时间点的延迟,mRNA表达量逐渐升高(P0.05)。10.P65和IκB-α蛋白相对表达量:P65在相同的干预时间点比较时,在BL组中的表达量最低,在SE组中的表达量最高,ES组、ME组和CO组中的表达量与SE组比较明显降低,与BL组比较则升高,且CO组与ES组和ME组比较P65的表达量明显降低(P0.05);在不同的干预时间点比较时,ES组、ME组和CO组的P65蛋白相对表达量均随着干预时间点的延迟呈升高趋势(P0.05);而IκB-α的变化趋势正好与P65相反。结论:艾司洛尔和甲泼尼龙两者对脓毒症性急性肺损伤均有保护作用;艾司洛尔和甲泼尼龙对急性肺损伤进行干预效果和干预的起始时间有关,越早使用肺损伤保护作用越好;联合使用艾司洛尔和甲泼尼龙对急性肺损伤的保护作用优于单一用药;艾司洛尔和甲泼尼龙减轻肺组织炎性损伤的机制可能和抑制NF-κB信号通路,抑制炎性因子释放有关。


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