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《成都中医药大学》 2008年
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雷公藤微乳凝胶经皮给药系统的设计与评价

管咏梅  
【摘要】: 雷公藤治疗类风湿性关节炎效果显著,口服制剂的疗效最为明确,然而其毒副作用十分严重,使用受到限制。本课题本研究为降低雷公藤毒副作用,提高患者顺应性,丰富临床剂型,充分发挥其疗效,对雷公藤微乳凝胶经皮给药系统进行研究,并对该系统进行体内外相关评价。 本文的具体研究内容如下: 1.雷公藤提取物溶解性能研究 提取物原料的基本物理化学性质决定了辅料的选择,同时决定了它在皮肤内的转运速度,以及制剂的稳定性和药效,因此对药物的基本性质—溶解性能进行考察,能为进一步开展药物处方设计和筛选提供依据。实验中首先考察了中药提取物溶解性能的测定方法,然后测定了雷公藤提取物在不同的油相、表面活性剂、助表面活性剂中的溶解性能,研究结果表明,雷公藤甲素在油相中的溶解能力为:油酸辛癸酸甘油酯三辛酸癸酸甘油酯油酸乙酯IPM棕榈酸异辛酯Gemseal40;在表面活性剂Tween 80中的溶解性能较Crempphor 40好;助表面活性剂以无水乙醇的溶解性能较好。 2.雷公藤微乳的制备工艺研究 以油酸为油相、Tween80:平平加0(9∶1)为表面活性剂、无水乙醇为助表面活性剂,在不同的Km值下绘制伪三元相图,筛选微乳处方;根据对不同处方制成的微乳理化性质、粒子形态和经皮渗透性研究,确定处方为:吐温80为7.52%,平平加0为0.84%,油酸为1.10%,无水乙醇为12.54%,水为77.50%,药物为0.5%。该处方制成的微乳理化性质均符合要求,相对于相同载药量的软膏制剂的增渗比为8.35,表明雷公藤微乳能促进雷公藤甲素的透皮吸收。 3.雷公藤微乳凝胶制备工艺研究 以凝胶的黏度、外观为指标,对凝胶的常用基质进行筛选,结果表明卡波姆-934基质制得的凝胶外观,稠度最为适宜,载药量最高;对药物的加入对卡波姆凝胶体系流变性能的影响进行了研究,结果表明药物的加入降低了原凝胶体系的表观粘度,且随凝胶浓度的增加,降低越明显;实验用Franz扩散池法,对促渗剂氮酮的浓度进行了筛选,结果以2.5%的氮酮促渗效果最好。通过以上研究得出雷公藤微乳凝胶的工艺处方为:雷公藤微乳:80%,3%卡波姆934:17%,三乙醇胺:0.6%,氮酮:2.5%。 4.雷公藤微乳凝胶体外质量评价 对雷公藤微乳凝胶的性状、鉴别、检查,根据实验结果对制剂的性状、pH值、黏度进行了规定;体外释药规律符合一级模型,效果稳定,透皮速率J值约为2.6378μg/cm~2·h;采用白色家兔测定其对皮肤的刺激性,结果表明对完整皮肤无刺激性,对损伤皮肤有轻度刺激;采用HPLC法测定雷公藤甲素含量为0.28mg/g;稳定性试验结果表明,在室温条件下放置6个月,该制剂基本稳定。 5.雷公藤微乳凝胶的体内质量评价 采用小鼠醋酸扭体实验法进行了镇痛实验研究,结果表明,与模型组比,阿司匹林片剂组、雷公藤片组、雷公藤微乳凝胶剂高剂量组、中剂量组均有抑制小鼠醋酸所致的扭体作用(p<0.01),雷公藤微乳凝胶剂低剂量组无明显抑制作用。雷公藤微乳凝胶剂高中剂量的镇痛作用和临床上阿司匹林阳性阳物组无显著性差异(p>0.05),说明雷公藤有较好的镇痛作用,且中剂量即达到镇痛效果,疗效与剂量相关; 通过建立大鼠佐剂性关节炎(AA)模型,观察雷公藤微乳凝胶对AA大鼠的足肿胀的抑制作用,结果表明雷公藤微乳凝胶对类风湿性关节炎有很好的治疗和预防作用,其作用于其剂量有一定的关系,且经皮给药系统与口服制剂相比,降低了肾毒性;急性毒性研究结果提示,雷公藤微乳凝胶经皮给药系统能在一定程度上降低雷公藤毒副作用,并保证疗效,说明经皮给药系统是减少雷公藤毒副作用的一个较好的途径。 建立了LC/MS检测大鼠血浆中雷公藤甲素浓度的方法,研究并比较了单次口服给予雷公藤多甙片和和经皮给予雷公藤微乳凝胶后雷公藤甲素在大鼠体内的药物动力学过程。结果表明,雷公藤微乳凝胶经皮给药及口服给药在大鼠体内均为二室模型,其中经皮给药Tmax为6.667±1.633h,Cmax为82.963±17.626ng/ml,T_(1/2)(Ka)为0.39±0.384,T_(1/2)(α)7.314±7.869h,T_(1/2)(β)56.7172±26.5155h。表明该药具有维持稳定血药浓度时间长,药效稳定的优点,能达到持效、长效的目的。 6.鼠表皮郎格罕氏细胞的研究 采用ATP酶法对鼠表皮的郎格罕氏细胞进行了检测,考察了两种不同的表皮分离方法:EDTA法和分离酶法,分离酶分离表皮的效果较好,减少了成纤维细胞的污染,细胞的结构观察较清晰。
【学位授予单位】:成都中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R283

【引证文献】
中国博士学位论文全文数据库 前1条
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【参考文献】
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