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《成都中医药大学》 2009年
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基于生物热动力学表达的中药注射剂质量评价模式与方法的初步研究

张倩  
【摘要】: 中药注射剂临床应用广泛,但同时也是引发大部分中药不良反应/事件的焦点!为减少/避免中药注射剂不良反应/事件,保证临床用药安全,建立合理可行的质控方法是目前研究的热点与难点! 本文主要以“控制药品质量一致性和稳定性”为着眼点,以临床应用广,不良反应报道多的清开灵注射液为研究对象,在中药注射剂现有质控方法包括常规理化检查、安全性检查、化学组分分析(化学特征图谱及含量测定)研究的基础上,重点引入生物热动力学方法,探索建立以生物热活性谱为核心手段和指标的中药注射剂质量一致性与稳定性控制的生物评价方法。通过以上方法的应用,定性定量地刻画正常/特殊样品的质量信息,建立正常样品质量标准信息数据库,通过对其质量信息进行相关分析和验证,筛选反映质量变化的敏感参数,采用模式识别、参数放行等技术手段评价与控制其质量,尝试建立综合应用“常规检查-化学分析-生物评价”的中药注射剂质量评价模式与方法,为最终建立不良反应/事件预警体系,保证中药注射剂临床用药安全有效提供新的思路和技术方法。主要研究结果如下: 1.样品的采集、制备与常规检查采集制备清开灵注射液50批,其中正常样品18批,特殊样品32批(包括过期样品6批、模拟影响质量变化因素制备样品26批)。按中药注射剂制剂通则检查项下要求,对全部样品进行检查,结果检出特殊样品18批。对特殊样品及化学-生物检测异常的样品进行安全性检查验证,可辨识严重变质样品、未灭菌样品及过期样品共12批。结果表明,常规检查方法对质量波动的辨识能力有限。 2.化学组分分析采用高效液相色谱法,以DAD与ELSD两种检测器结合共同进行化学组分分析,建立化学特征图谱并测定相关成分含量。化学特征图谱相似度分析结果显示:各厂家各批次正常样品相似度较高(0.845~1.000),表明建立的化学特征图谱方法具有较好的普适性,各批特殊样品与标准特征图谱之间匹配共有峰数目不等(15~20个),相似度为0.705~0.996;聚类分析显示变质样品及部分过期样品、高温/光照加速样品可明显区别于正常样品,部分特殊样品和正常样品混杂,未灭菌样品未能显著区分。含量测定结果显示:同厂家不同批次清开灵注射液间各组分含量差异非常大(RSD 1.95~48.58),不同厂家样品间各组分含量差异更是悬殊(RSD 1.95%~60.77%),高温加速、光照加速对品胆酸类成分的含量明显增加约30%~50%,但过期样品成分含量未发生较明显变化。提示我们化学组分分析方法中多组分含量测定能够更为灵敏地从化学组分变化角度反映清开灵注射液样品质量差异。 3.生物评价方法研究采用微量量热法,依照“敏感性”与“重现性”原则,在多种模式生物体(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌以及四膜虫)的基础上进行试验条件的优化与方法学考察,最终选择建立了基于白色念珠菌与生物热动力学表达的清开灵注射液质量评价方法。聚类分析结果显示:以白色念珠菌生物热活性检测的方法可显著区分合格样品与过期样品、变质样品及高温/光照加速样品,可区分部分SW与BZY及TH不同厂家的样品,可区分BZY及TH同厂家不同批号的样品。提示我们该方法对样品质量波动反应灵敏且重现性好,并一定程度上关联其抗菌活性,可以作为控制与评价清开灵注射液质量一致性与稳定性的有效手段。 以白色念珠菌热活性谱质量敏感参数T~2m、P~2m、T、k2,建立判别函数: (1)正常=-1536.21+0.59T~2m-674.6P~2m-4.56T+1224.34k_2 (2)异常=-632.44+1.370T~2m-358.92P~2m-1.39T+2371.11k_2 并通过设定正常与异常两类样本各参数的阈值,进一步提高了判别效率。 4.综合分析及质控模式初步构建综合分析表明,本文所建立的基于生物动力学方法的生物评价方法与化学组分分析方法具有一定的相关性与差异性,在现有化学分析水平的情况下,该生物评价方法在质量差异的敏感适宜性与特异性方面更是略胜一筹,且更为相关药理作用及临床疗效,可被认为是对现有中药注射剂质量控制体系有效的补充与完善;尝试构建了基于“常规检查-化学分析-生物评价”综合运用的中药注射剂质量评价与控制模式,在从相对整体的、宏观的角度对清开灵注射液的质量一致性与稳定性进行控制方面显示出较好应用价值,有望实现对中药注射剂不良反应/事件的预警,保证中药注射剂的临床用药安全有效!
【学位授予单位】:成都中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R286

【引证文献】
中国博士学位论文全文数据库 前2条
1 张雅铭;基于生物检测的注射用双黄连冻干粉针质量均一性及临床配伍相容性评价方法研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2010年
2 闫琰;主要基于生物响应的注射用益气复脉(冻干)质量波动及不良反应早期预警方法研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2012年
【参考文献】
中国博士学位论文全文数据库 前2条
1 严诗楷;清开灵注射液化学指纹图谱研究[D];浙江大学;2005年
2 高晓燕;清开灵注射液生产在线检测与质量评价方法研究[D];北京中医药大学;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
1 白洁;多维高效液相色谱法的建立及其在清开灵质量控制中的应用[D];北京中医药大学;2007年
【共引文献】
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 杨金华;;中药不良反应发生的原因分析[A];2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集[C];2011年
2 王瑛;孙广红;;研究中药注射液临床效果的方法[A];2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集[C];2011年
3 白琦锋;袁涛;;环境相关浓度头孢类抗生素暴露对四膜虫酶活性影响[A];第六届全国环境化学大会暨环境科学仪器与分析仪器展览会摘要集[C];2011年
4 邹晓燕;张洪武;;磁性Fe_3O_4纳米颗粒与As(Ⅴ)对嗜热四膜虫联合毒性效应[A];第六届全国环境化学大会暨环境科学仪器与分析仪器展览会摘要集[C];2011年
5 马莉;李友;龚慕辛;;Actions of four organic acids in Radix isatidis on endotoxin-neutralization investigated by kinetic turbidimetric assay[A];中华中医药学会中药炮制分会2011年学术年会论文集[C];2011年
6 周学琴;;麦注射剂药物不良反应及相关因素例评析[A];中药饮片质量分析与中药鉴别技术交流研讨会论文集[C];2009年
7 贾晓斌;施峰;陈彦;安益强;卢扬;王恒斌;;中药板蓝根抗呼吸道病毒物质基础研究的思路与实践[A];经济发展方式转变与自主创新——第十二届中国科学技术协会年会(第三卷)[C];2010年
8 许文佳;陈迟;区嘉诚;李文适;张守尧;汪艳;张忠义;;清开灵注射液不良反应的初步实验研究[A];广东省药学会2009学术年会优秀论文[C];2010年
9 李静;张晓露;刘永杰;陆承平;;以四膜虫为宿主分析嗜水气单胞菌菌株毒力[A];第九届中国实验动物科学年会(2010新疆)论文集[C];2010年
10 陆叶;喻小勇;李明;;264例脉络宁注射液不良反应分析[A];2010年江苏省药学大会暨第十届江苏省药师周大会论文集[C];2010年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 姜登钊;中药百部归经的研究及其在海洋中药研发中的应用[D];中国海洋大学;2010年
2 孟庆霞;透射光谱成像技术在中药鉴定及快速无损检测中的应用研究[D];暨南大学;2010年
3 于华芸;热性、寒性中药对大鼠肝全基因表达谱影响的研究[D];山东中医药大学;2010年
4 张为民;太白蓼和朱砂七提取物抗病毒及抑菌活性研究[D];西北农林科技大学;2010年
5 王树栋;四种植物源化合物对甜菜夜蛾酚氧化酶的影响及酶免疫学研究[D];山东农业大学;2010年
6 郭万松;熊果酸对人膀胱癌T24细胞的抑制作用及其机制研究[D];吉林大学;2011年
7 曹颖;双黄连及清开灵对产ESBLs大肠埃希菌抑菌作用的研究[D];北京中医药大学;2011年
8 梁腾霄;感冒/时行感冒600例发病规律的临床研究[D];北京中医药大学;2011年
9 王冠梁;熊果酸通过PPARα/γ信号转导通路改善KKA~y小鼠胰岛素抵抗的机制研究[D];第二军医大学;2011年
10 李永州;中医治疗肝癌方药的筛选评估研究[D];广州中医药大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张杰;大鼠肝脏缺血再灌注损伤时齐墩果酸对氧自由基的影响[D];南京医科大学;2009年
2 卢丹;熊果酸对食管癌KYSE150细胞增殖、凋亡的影响及其机制[D];郑州大学;2010年
3 毛亚斌;外源NO对干旱胁迫下板蓝根抗旱性及药用活性成分的调控[D];甘肃农业大学;2010年
4 陈锋;鱼腥草注射剂对小鼠的免疫毒性影响研究[D];湖南中医药大学;2010年
5 解刘松;柴板汤治疗流行性感冒表寒里热证的临床观察及对患者IL-1、IL-6、TNF-a血清含量水平的影响[D];湖南中医药大学;2010年
6 谭华;黄芪总苷和三七总皂苷配伍对脑缺血再灌注后早期损伤相关因素影响的研究[D];湖南中医药大学;2010年
7 周灿平;基于冷热板示差法的中药寒热药性客观差异初步研究[D];湖南中医药大学;2010年
8 田静;基于小柴胡汤不同配伍形式的四性研究[D];湖南中医药大学;2010年
9 张学儒;大黄药材商品规格评价与合理用药的研究[D];湖南中医药大学;2010年
10 孙轶男;平调饮对原发性肝癌患者AFPmRNA、GPC-3mRNA影响的研究[D];黑龙江中医药大学;2010年
【同被引文献】
中国博士学位论文全文数据库 前6条
1 李云辉;毛细管电泳电化学发光检测技术及在环境中的应用[D];吉林大学;2006年
2 高英;毛细管电泳电化学发光检测技术的应用研究[D];天津大学;2006年
3 周敏;毛细管电泳—电化学发光检测技术及其在生物碱分析中的应用[D];西北师范大学;2007年
4 金城;基于理化—生物关联检测的中药(板蓝根)生产过程质量控制方法初步研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2009年
5 李寒冰;板蓝根质量生物评价与控制方法的研究及应用[D];成都中医药大学;2009年
6 张雅铭;基于生物检测的注射用双黄连冻干粉针质量均一性及临床配伍相容性评价方法研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前2条
1 陈刚;三联吡啶钌配合物为端基的共轭金属轮烷的合成及性质研究[D];华中师范大学;2009年
2 武彦舒;基于化学—生物特征图谱的清开灵注射液质量可控性初步研究[D];成都中医药大学;2009年
【二级引证文献】
中国博士学位论文全文数据库 前2条
1 孔维军;基于成分敲出/敲入的中药(牛黄)药效物质辨识和质量控制模式的初步研究[D];成都中医药大学;2011年
2 闫琰;主要基于生物响应的注射用益气复脉(冻干)质量波动及不良反应早期预警方法研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2012年
【二级参考文献】
中国博士学位论文全文数据库 前1条
1 张艺;藏药翼首草及其复方然降多吉胶囊的品质评价研究[D];成都中医药大学;2003年
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
1 吴晓青;藏药赛朱的民族药物学研究[D];成都中医药大学;2002年
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