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《西南大学》 2011年
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小檗碱衍生物设计、合成及生理活性研究

丁阳平  
【摘要】:小檗碱又叫黄连素(Berberine, BBR),是从黄连和黄柏等中药材中提取出来的异喹啉生物碱。在传统中医中被长期用于治疗由细菌感染引起的胃肠道疾病。大量研究表明,小檗碱还有抗心律失常、抗传染性原虫、抗氧化、降糖、调脂、降压和强心等作用。本研究主要以小檗碱抑菌及抗氧化为研究目标,设计合成了8-烷基小檗碱、13-烷基(苄基)小檗碱、8-烷基-13-溴-小檗碱、13-卤代小檗碱、8-13-二烷基小檗碱、8-烷基-13-苄基小檗碱、系列酚类小檗碱及系列8-烷基酚类小檗碱,并进行了抑菌、降糖、抗氧化和对a-淀粉酶等活性作用研究。实验方法与结果如下: 1.小檗碱衍生物的合成 1.1 C8烷基及C13卤代小檗碱衍生物的合成 采用格氏试剂和卤素分别在C8和C13进行取代,生成8-烷基小檗碱、8-烷基-13-溴-小檗碱及13-卤代小檗碱。并对13-卤代小檗碱及8-烷基-13-溴-小檗碱的合成工艺进行优化。其中小檗碱及烷基小檗碱的最佳溴代反应体系为:反应温度为30℃、反应物比例为6:1、冰醋酸为60 mL时最佳添加量为0.5000g,反应顺序是先加溴,后滴加小檗碱及烷基小檗碱。13-氯代小檗碱的最佳反应条件为:反应时间6-10min、反应温度为30℃、氯气制备的温度(用温度来控制氯气流速)60℃、冰醋酸在30 mL时最佳加样量为0.2000g。研究发现反应完成后加入少许三氯化铁,能使产物析出沉淀,这样既简化了产物的回收,又提高产物产率。碘代反应因反应氧化体系不同,碘取代的位置也不同,在HNO3/I2/AcOH体系中取代的是13位,而在KI/KIO4/AcOH/H2O体系中取代的可能是11位。 1.213-及8,13-二取代小檗碱衍生物的合成 小檗碱经还原、烷基化和氧化三步生成13烷基小檗碱。具体步骤是先利用硼氢化钠将小檗碱还原成二氢小檗碱,再利用烯胺烷基化生成13烷基或苄基二氢小檗碱取代衍生物,最后用NCS进行氧化。8,13-二取代小檗碱是以8-辛基二氢小檗碱作为先导物,其后的合成方法与13烷基小檗碱的合成相同。 1.3酚类小檗碱及酚类烷基小檗碱衍生物的合成 实验采用N,N-二甲基甲酰胺、间苯三酚/硫酸体系、无水三氯化铝/吡啶及三溴化硼/二氯甲烷,分别生成9-羟基-小檗碱衍生物、2,3-二羟基-小檗碱衍生物、2,3,9-三羟基-小檗碱衍生物和2,3,9,10-四羟基-小檗碱衍生物及其相应烷基化酚类小檗碱。 2.小檗碱衍生物抗菌活性研究 实验考查了8-烷基小檗碱、13-烷基(或苄基)小檗碱、8-辛基-13-烷基小檗碱、8-辛基-13-苄基小檗碱、8-烷基-13-溴代小檗碱和卤代小檗碱对9种常见微生物的抑菌能力。结果发现8-烷基小檗碱的抗菌规律跟前人报道一致,8-辛基小檗碱活性最强;当C13引入一系列烷基后也能增强其抗菌活性,并且也有与8-烷基小檗碱相同的抗菌规律,即,在八个碳原子内随着碳链的延长抗菌活性增加,只是抗菌活性要小于相应8-烷基小檗碱;当小檗碱C13位引入卤素后也能增强小檗碱的抗菌能力,增加强度与它们吸电子能力有关,只是抗菌活性远不及烷基小檗碱;在8-烷基小檗碱的C13引入溴后,其抗菌活性强于相应的8-烷基小檗碱,说明C8的烷基与C13的溴具有协同增效作用;当C8和C13同时引入烷基时,并不是8,13-二辛基-小檗碱抗菌活性最强,而是13-丁基-8-辛基-小檗碱抗菌活性最强。 3.小檗碱衍生物对部分酶类作用研究 用碘-淀粉比色法测定了小檗碱及其衍生物对a-淀粉酶的作用,结果发现小檗碱及其衍生物对a-淀粉酶具有很强的抑制能力,其中氯代小檗碱对a-淀粉酶的IC50值为0.042 mg/mL比小檗碱提高了2倍,2,3,9-三羟基小檗碱和2,3,9,10-四羟基小檗碱的IC50值为0.02 mg/mL,比小檗碱提高了5倍。但所有小檗碱衍生物对ACE酶的作用不明显。 4.小檗碱衍生物的降糖作用研究 本文考查了8-烷基小檗碱、8-烷基-13-溴代小檗碱及13-卤代小檗碱对HepG2细胞降糖的影响,结果发现13-氯代小檗碱的降糖作用最强。M'IT细胞毒性实验表明,小檗碱引入烷基后细胞毒性增强,而13-氯代小檗碱的毒性最弱,因此认为氯代小檗碱的降糖可能是通过降低对HepG2细胞的毒性来实现的。 5.小檗碱及酚类小檗碱抗氧化作用研究 实验选用DPPH和羟自由基作为研究对象考查多酚类小檗碱对自由基的清除效果,其中2,3,9,10-四羟基小檗碱作用最强,对DPPH的IC50值为0.13 mg/mL,但仍不及BHA,对羟自由基的IC50值为0.27 mg/mL,作用要强于Vc。多酚类小檗碱对已存在的亚硝酸盐并没有太大作用,但能阻断强致癌物亚硝胺的生成,其IC50值为0.46 mg/mL。实验选用8-烷基-2,3,9,10-四羟基小檗碱来考查油脂的抗氧化能力,结果发现,8-烷基-2,3,9,10-四羟基小檗碱均能降低油脂的过氧化值和酸价,起到良好抗油脂氧化效果,其中8-十二烷基-2,3,9,10-四羟基小檗碱衍作用最强。
【学位授予单位】:西南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R284;R285

【参考文献】
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