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《西南大学》 2011年
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8-烷基巴马汀同系物的合成与药理活性评价

马腾文  
【摘要】:巴马汀属异喹啉类生物碱,为黄连、黄藤等传统中药的活性成分之一,巴马汀具有广谱的生物活性,能抗癌、抗病毒、抗氧化、镇痛、抗炎、降血压等。由于巴马汀具有丰富的生物活性以及安全无毒副作用,以巴马汀为先导化合物,进行结构修饰,开发新的活性物质,这一直是科研工作者研究的热点。本论文以巴马汀为先导化合物,通过在盐酸巴马汀碳8位引入一系列不同碳链长度的亲脂性烷基,并采用相应的实验方法研究了它们的体外抗菌活性,体内调脂作用和体内毒性,实验方法与结果如下: 1.巴马汀衍生物的合成和鉴定 以盐酸巴马汀为原料,经过三步合成一系列不同烷基链长的8-烷基巴马汀衍生物,并研究了不同反应条件(温度、溶剂)对中间体合成产率的影响,优化了合成工艺。合成化合物的分子结构分别通过TLC、UV, CHN, IR,1H NMR,和13C NMR等方法来确认结构。 2.8-烷基巴马汀衍生物的抗菌作用及其作用机制研究 通过纸片法和二倍稀释法研究8-烷基巴马汀衍生物对5种微生物菌株的抑制作用,菌株主要是细菌(G+:金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌;G-:大肠杆菌、变形杆菌)和真菌(白色念珠菌),结果表明,8-烷基巴马汀衍生物抗菌活性随烷基碳数的增加而提高,但当烷基碳数大于8时,8-烷基巴马汀衍生物的抗菌活性则随烷基碳数的增加而下降,即8-辛基巴马汀衍生物表现出最高抗菌活性。为了阐述抗菌作用的内在作用机制,本文应用荧光猝灭法对8-烷基巴马汀衍生物与细菌膜蛋白的作用机制进行研究。结果表明,巴马汀衍生物对枯草细菌膜蛋白的内源性荧光产生了极强的猝灭作用,通过疏水作用使蛋白构象发生改变,进而发挥其抑菌作用。 3.8-烷基巴马汀的体内调脂活性 建立高血脂症鹌鹑模型,通过对高脂血鹌鹑灌胃30天后,观察药物组对鹌鹑血清指标TC, TG, LDL-C, HDL-C的影响。结果显示,经过巴马汀及其同系物的治疗后,鹌鹑血清TC, TG, LDL-C均有不同程度的改善。但随着碳8位亲脂性的增加,其调脂活性并没有随着链长的增加而增强。整体上分析,巴马汀衍生物能显著改善大鼠血清中TG, LDL-C的水平。 4.8-烷基巴马汀同系物的体内毒性 以昆明种小鼠为实验动物模型,采用改良寇氏法测定了8-烷基巴马汀同系物的LD50值,实验结果表明,8-烷基巴马汀同系物的LD50值在引入短链后毒性增大,引入长链后又逐渐降低。8-丁基巴马汀表现出最高毒性,8-月桂基巴马汀的LD50值接近盐酸巴马汀。
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