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壳聚糖基药物缓释材料的制备及性能研究

卢娟  
【摘要】:壳聚糖(chitosan, CS)是甲壳素脱去N-乙酰基的衍生物,结构中含有多个-OH与NH2等极性基团,水合能力好,无毒,粘附性高且与生物体有良好的亲和相容性,是一种新型天然医用高分子材料,其可被制作成溶液,纤维,凝胶和膜应用于不同领域。 壳聚糖可以作为药物释放载体的主要候选材料。CS具有海绵状的特殊结构的溶胶性能,通过适当的交联反应和制备方法,可以控制药物持续放出,改善药物的溶解性和吸收性,使分散在壳聚糖中的药物达到理想的释放速度。但CS结晶度低,分子排列松散,自由体积大,对水的选择性是通过分子键上的氨基和羟基作用,纯CS试样抗水性较差,脆性较大,力学性能欠佳,易降解,限制了其作为长效药物缓释载体的应用。 因此考虑通过引入新的化学基团形成复合物改善壳聚糖的性能。聚乙烯醇(polyvinyl alcohol-PVA)易溶于热水中,主链上含有大量-OH,可以作为引入活性官能团的反应点,具有优良的成纤成膜性,可以赋予复合物以机械性能。丝胶(silk sericin-SS)占桑蚕丝的25%左右,含有大量-OH、-NH2、-COOH等亲水性基团,表现出良好的水溶性和吸水性,与CS共混可嵌入CS长链,生物学特征明显,更能表达复合物的生物相容性。 本文利用CS分子上氨基和羟基的活性,以CS为基质,引入新的化学基团,经过选择基体物质的组分及配比、共混方式与构型设计,实现复合物降解与功能性物质释放的动力学参数的设计与控制。本文的研究内容是选择合适的成型工艺,通过溶液共混方法制备CS/PVA复合膜,CS/SS复合膜,CS/PVA复合绒网,纯CS绒网与纯CS膜,对其各项降解性能进行表征。 本研究利用织物强力仪测试膜在SBF内降解前后的强力变化;利用光学显微镜以及扫描电子显微镜(SEM)观察样品的表面形貌变化,并推测降解机理;用失重率曲线量化表征降解性能;用红外光谱分析仪定性分析降解前后样品的成分变化。研究结果表明: 1.制备优良性能的成品的条件:CS绒:20w(脱乙酰度97%),浓度为2%,3%乙酸,凝固浴为15%(w/v) NaOH+10%(v/v)乙醇混合液,干燥40℃(12h);CS膜:15w(脱乙酰度97%),浓度为2%与2.5%,3%乙酸,3%NaOH(脱膜剂);CS/PVA膜:PVA与CS的浓度比为8/2与12/2,V:V=1:1,干燥温度40℃,3%NaOH(脱膜剂);CS/SS膜:c(CS):c(SS)=2:2.2与2:3.7, V(CS):V(SS)=2:1,混合温度为70℃;CS/PVA绒的最佳工艺组合为:PVA与CS的浓度比为10/3,混合凝固浴,纺丝温度为20-25℃,凝固浴转速为高速。 2.膜材料的降解速度主要与成膜原料(分子量)、浓度、厚度有关,分子量小、浓度低、膜厚均匀且薄的膜降解快,在SBF内降解后,宏观表现为膜逐步破裂成碎片,体积减小,分子角度为化学键的断裂分解。 3.可以通过原料分子量、在凝固浴中凝固速度等的选择,制备强度高,纤度均匀的初生纤维,自然堆积后形成具有一定网络结构的绒网,控制丝绒的堆砌密度,绒网的孔洞分布均匀,孔径大小相近,为包裹在绒网内的药物提供其在释放过程的扩散通道。 4.在CS中混入其他高分子聚合物,如PVA与SS,制成的复合物均能使其在SBF内的降解速度改变。CS/PVA复合膜,PVA中的羟基与CS分子中氨基H+形成了大量的分子内与分子间氢键,PVA扮演强力支撑的作用,增大了膜的强力值,使复合膜在SBF内能长时间不被溶蚀;CS/SS复合膜,CS的降解速度由于SS的引入而被抑制,SS团聚形成吸附降解中心,成为调控CS/SS膜降解速度的因子。根据降解速度快慢排序:CS膜CS/SS膜CS/PVA膜;CS绒网CS/PVA绒网。 传统的药物制剂通常服药初期血药浓度易超限,后期浓度较低有可能失效。本文制备的复合物期望在释放环境中,载体中的物质通过可调控的载体降解、构型变化而均匀地扩张、释放:基体材料为生物降解型,在体液内结构逐渐松散,减小扩散阻力,最终实现药物恒量释放。而将壳聚糖与不同的聚合物共混,能得到壳聚糖单纯使用时所没有的综合性能,分析不同形态复合物的降解速度与降解机理,可为长效药物缓释系统剂型的制备提供新的依据。


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