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喹唑啉酮类新化合物的设计合成及其抗微生物相关研究

彭丽萍  
【摘要】:喹唑啉酮是一类重要的具有苯并嘧啶酮结构的芳香杂环化合物,具有低毒、高效、作用方式独特等优点,该类化合物的设计、合成与生物活性研究已成为医药研究中一个十分活跃的领域,受到人们的广泛关注。许多喹唑啉酮类化合物如甲喹酮和吡甲苯喹酮(抗惊厥药物)、雷替曲塞(抗癌药物)以及酮色林(抗高血压药物)等已被广泛运用于临床。近年来,在抗细菌和抗真菌领域喹唑啉酮类化合物显示出巨大的开发潜力。与此同时,唑类化合物如咪唑、三唑、四唑以及苯环稠合的苯并咪唑和苯并三唑等含氮芳杂环以其独特的结构能和多种生物体内的酶和受体等作用靶点发生相互作用,并且能够调节和改善活性分子的物理化学性质和药代动力学性质。相关研究工作众多,且已取得丰硕的科研成果。鉴于此,综合喹唑啉酮类化合物在国内外抗菌领域的研究与开发现状,设计合成了一系列新型的喹唑啉酮类抗菌化合物,探索了目标化合物的制备方法与条件,并对其进行了体外抗菌活性以及构效关系的研究,运用紫外、荧光等波谱手段对高活性的目标分子进行了人血清白蛋白的体外运输研究,同时还探究了高活性目标分子的抗菌作用机制,主要工作总结如下:(1)喹唑啉酮唑类新化合物的制备:分别以2-氨基-4-氟苯甲酸、2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒为原料,在乙二醇单甲醚做溶剂条件下经环化反应高产率地得到化合物Ⅱ-1a-b,再与不同链长的二溴化合物经亲核取代反应快捷有效地制备溴化物中间体Ⅱ-2a-j,最后在乙腈为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下分别和各种唑类化合物反应得到喹唑啉酮唑类化合物Ⅱ-3a-j、Ⅱ-4a-j、Ⅱ-5a-d、Ⅱ-6a-d、 Ⅱ-7a-b、Ⅱ-8a-b、Ⅱ-9a-b、Ⅱ-10a-d和Ⅱ-11a-b。(2)喹唑啉酮唑醇类新化合物的制备:分别以2-氨基-4-氟苯甲酸、2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒为起始原料,在乙二醇单甲醚做溶剂条件下经环化反应高产率地得到化合物Ⅲ-1a-b,再与环氧氯丙烷经亲核取代反应快捷有效地制备环氧化合物中间体Ⅲ-2a-b,最后在乙醇为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下分别用各种唑类化合物开环得到喹唑啉酮唑醇类化合物Ⅲ-3a-b、Ⅲ-4a-h、Ⅲ-5a-b、 Ⅲ-6a-b、Ⅲ-7a-d、Ⅲ-8a-b、和Ⅲ-9a-d。(3)喹唑啉酮非唑类新化合物的制备:以2-氨基-4-氯苯甲酸和醋酸甲脒为起始原料,在乙二醇单甲醚做溶剂条件下经环化反应高产率地得到化合物Ⅳ-1。在丙酮为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下化合物Ⅳ-1分别与1-溴代烷、卤苄、3-溴-1-丙炔和对乙酰氨基苯磺酰氯经亲核取代反应制备新型结构喹唑啉酮类化合物Ⅳ-2a-i、Ⅳ-3a-i、Ⅳ-4和Ⅳ-5。化合物Ⅳ-5在乙醇回流碱性条件下经脱保护得到磺胺化合物Ⅳ-6。(4)探索了溶剂和催化剂对喹唑啉酮唑醇类化合物Ⅲ-3a-b制备的影响,研究结果发现以碳酸钾为催化剂且乙醇为溶剂反应时化合物Ⅲ-3a-b的产率最高。原因是由于诸如氢氧化钠、三乙胺等易导致体系中副产物的增加,而以碳酸钾为催化剂,乙醇为溶剂时反应速度快,副产物少。(5)用1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等现代波谱手段确证了目标化合物的结构。(6)研究了中间体与目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。结果表明,所合成的一些喹唑啉酮唑类化合物可有效抑制被测微生物的生长,部分目标化合物显示出与参考药物相当或更优的抑制能力。其中,2-甲基-5-硝基咪唑衍生物Ⅱ-3a对所有测试的细菌和真菌(除铜绿假单胞菌外)表现出相等或优于氯霉素的抑制能力。此外,三唑醇衍生物Ⅲ-3a对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA, MIC=8μg/mL)表现出优于氯霉素的抑制能力(MIC=16 μg/mL)。(7)初步构效关系研究表明,烷基链的链长对喹唑啉酮唑类化合物的抗微生物能力有重要影响;7-位氟或氯原子对化合物的活性影响差别不大;硫醚键的引入对化合物的活性帮助不大;唑环对生物活性的发挥起着重要的作用。(8)利用荧光光谱、紫外光谱等波谱手段研究了目标活性分子Ⅱ-3a与小牛胸腺DNA、人血清白蛋白的相互作用。通过与中性红(NR)相互竞争作用得到了化合物Ⅱ-3a与DNA的作用方式是嵌入式。通过Ⅱ-3a-HSA体系的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数、热力学参数等,推断出Ⅱ-3a-HSA结合是自发进行的,主要作用力类型为氢键和范德华力。(9)利用荧光光谱、紫外光谱等波谱手段研究了目标活性分子Ⅲ-3a与MRSADNA的相互作用。实验结果表明化合物Ⅲ-3a与MRSA DNA的相互作用方式是嵌入式。分子对接模型结果表明活性分子Ⅲ-3a与MRSA DNA可以通过形成多种氢键发生相互作用。用琼脂糖凝胶电泳测定了Ⅲ-3a-Cu2+络合物和Ⅲ-3a-Zn2+络合物切割DNA的性质,实验结果表明这两种络合物都能够有效的切割DNA。初步的抗菌作用机制是嵌入以及切割DNA这两种方式的协同作用,这种作用方式可以有效的抑制DNA的复制,进而导致菌株的死亡。本论文共合成99个化合物,其中新化合物88个,包括溴化物和环氧化合物中间体12个、目标分子烷基链化合物9个、卤代苄基化合物9个,炔类化合物1个、磺胺化合物2个、咪唑化合物32个、三唑化合物6个、巯基三唑化合物2个、四唑化合物4个、巯基四唑化合物4个、苯并咪唑化合物8个、巯基苯并咪唑化合物4个和苯并三唑化合物4个。


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