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《贵州大学》 2019年
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3-季碳-β′-硝基氧化吲哚的手性合成研究及其活性评价

姚一鸣  
【摘要】:p53基因是与人类肿瘤相关性最高的肿瘤抑制基因,癌基因DMD2的表达产物MDM2蛋白可与p53蛋白结合。理论上,阻断MDM2对p53的作用可以恢复p53的正常功能,P53-MDM2复合物晶体结构显示色氨酸侧链的吲哚环是p53结合MDM2蛋白最关键的结合元素,用计算机辅助药物筛选模拟出了最为吻合的吲哚环的化合物片段——氧化吲哚。本论文根据新药合成的方法学研究和活性骨架跃迁的药物拼接原理,通过Michael加成反应高效构建了一系列具有色酮骨架的3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物,随后对合成的化合物进行体外抗肿瘤活性评价及初步的机制研究,期待找到一些高效、低毒的先导化合物骨架,为体内抗肿瘤活性评价提供一定的基础。本论文由三部分组成:第一部分综述了3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物的研究进展以及抗肿瘤药物筛选技术;第二部分报道了3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物的Michael加成反应及其后续拓展研究成果;第三部分报道了3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物的体外抗肿瘤细胞活性与初步的机制研究。第一部分综述了3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物的研究进展以及抗肿瘤药物筛选技术。目前,抗癌的治疗药物普遍存在毒副作用大,并且某些肿瘤细胞还对药物产生耐药性,需要联合用药才有更好的效果。因此,寻找新的毒副作用小的抗肿瘤药物势在必行,而许多具有天然产物骨架的化合物则具有较好的抗肿瘤活性,其中氧化吲哚类化合物就是人们研究的重点。本课题设计将几部分骨架拼接到一个化合物中,并进行结构改造和修饰,合成一系列包含3-季碳-β′-硝基氧化吲哚骨架衍生物,以期发现具有更好活性的新药候选化合物,同时综合阐述了当前部分抗肿瘤药物筛选技术,为后续工作奠定基础。第二部分报道了3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物的Michael加成反应的研究成果。本研究采用氧化吲哚类化合物与硝基苯乙烯进行Michael加成反应,得到不同取代的3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类。本研究采用双组分构建了3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物骨架,尤其要指出的是,产物具有高非对映选择性与高ee值。通过Sandmeyer异亚硝基乙酞苯胺Isatin合成法,首先合成初始底物靛红9个,然后经过格氏、还原、Michael加成反应等一系列反应,得到不同取代的3-季碳-β′-硝基氧化吲哚化合物。此外,对反应时间、催化剂、溶剂等进行筛选,从而得出一条最佳反应路线,在以手性催化剂1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[(1S,2S)-(+)-2-(二甲基氨基)环己烷]硫脲作为催化剂、DCM为反应溶剂的最佳反应条件下,45℃反应可获得了中等到高的产率(up to 90%),具有较好的非对映选择性(up to 20:1),高ee值(up to 98%)共得到24个目标化合物。该反应路线具有环保、经济、高效的特点,同时也为构建含色酮骨架的3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物提供了方法。后续工作将硝基苯乙烯替换为N-乙酰基类化合物,合成了11个化合物,探究反应的普适性,以期得到更好地抗肿瘤药物。第三部分工作是对合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性的评价。采用MTT法,以临床常用具有广谱抗癌活性的抗癌药物顺铂作为阳性对照,对合成的35个3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物进行体外抗肿瘤活性研究,考察其人慢性髓系白血病细胞细胞株的抑制作用。结果显示,8a,8c,8e,8j,8o,8q,8r,8w和8x这9个化合物对人慢性髓系白血病细胞株K562具有良好的抑制活性,8a,8c和8r这3个化合物对人非小细胞肺癌细胞A549具有良好的抑制活性,9个化合物均对人前列腺癌细胞PC-3具有良好的抑制活性,能够与阳性对照药顺铂达到同一数量级(顺铂作为阳性对照,其IC_(50)浓度为K562:17.58μM;A549:13.84μM;PC-3:21.29μM),表现出了潜在的研究价值。因此,3-季碳-β′-硝基氧化吲哚类化合物可以作为抗肿瘤活性药物研究的先导化合物。最后,以不同浓度的化合物8a处理K562细胞24h,通过Western blot检测抑凋亡因子Bcl-2和促凋亡因子Bax在细胞中的表达变化,结果显示,蛋白Bax和Bcl-2的相对表达量在8a处理的K562细胞24h后未发生明显变化,表明化合物8a诱导的K562细胞凋亡可能不依赖于Bax及Bcl-2的表达。
【学位授予单位】:贵州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R914;R96

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