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《贵州大学》 2019年
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4-氨基香豆素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

崔晶  
【摘要】:微管在细胞有丝分裂过程中起关键性作用,因此成为抗肿瘤治疗的重要靶标。秋水仙碱位点抑制剂是一类重要的微管蛋白抑制剂,抑制微管蛋白聚合,阻断有丝分裂过程,从而诱导细胞凋亡。秋水仙碱位点抑制剂不仅对肿瘤细胞有很强的抑制活性,还可以选择性地破坏已生成的肿瘤血管,而不影响正常细胞的血流,抗血管作用不受多重耐药性的影响,能有效且长期起到抗肿瘤活性;与靶向紫杉醇位点和长春碱位点不同,靶向秋水仙碱位点的化疗药也许能够克服三磷酸腺苷结合盒式蛋白(ATP-binding cassette,ABC)介导的耐药性。化合物M7是课题组的合作单位前期发现的具有较高抗肿瘤活性的4-氨基香豆素类化合物,其抗肿瘤的抑制位点与秋水仙碱相同,是一类重要的微管蛋白抑制剂,抑制微管蛋白聚合,阻断有丝分裂过程,从而诱导细胞凋亡。M7具有较好的抗肿瘤活性,但其溶解度很差,影响了其成药性,为了寻找具有较好抗肿瘤活性、对正常细胞毒性较小和溶解度较好的目标化合物,本论文以M7为先导化合物,通过对M7的氨基进行了一系列修饰,设计合成了94个未见文献报道的新型4-氨基香豆素类化合物,具体可分为四种结构类型:(1)对先导化合物M7的芳环取代氨基进行酰化反应,引入各种氨基酸片段,发现3个具有较高肿瘤抑制活性的化合物,但其毒性较大,再对其进行烷基化和酰胺化反应,共合成新型化合物52个;(2)以化合物M7为先导,对其芳环取代氨基进行烷基化和酰胺化反应,合成新型化合物17个;(3)在先导化合物M7的芳环取代氨基处构建哌嗪环,再通过烷基化或酰胺化反应得到18个新型4-氨基香豆素类化合物;(4)将N-甲基苯丙氨醇与4-溴-香豆素进行偶联,再活化羟基,然后引入杂环化合物得到新型4-氨基香豆素衍生物7个。所合成四类化合物已通过~1H-NMR、~(13)C-NMR、~1H-~1H COSY、HMQC和ESI-MS进行了结构确证。对所合成的94个4-氨基香豆素化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选,采用噻唑蓝法(MTT)观察对宫颈癌细胞(Hela)和结肠癌细胞(HCT116)两种细胞株增殖的抑制作用,结果发现样品浓度为1μmol?L~(-1)时,有51个化合物对两种肿瘤细胞株具有很好的抑制活性,抑制率均已超过50%,有12个化合物对Hela宫颈癌肿瘤细胞的抑制率优于阳性对照M7,其中化合物H7对Hela宫颈癌细胞和HCT116结肠癌细胞的抑制率均高于阳性对照。以上结果表明,基于先导化合物M7设计合成的4-氨基香豆素衍生物具有进一步研究的价值。以上研究获得了抗肿瘤活性更好、毒性更小和溶解性较好的4-氨基香豆素衍生物H7,为寻找该类化合物的抗肿瘤候选药物打下了一定的物质基础。
【学位授予单位】:贵州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R914;R96

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