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《贵州大学》 2007年
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选择性雌激素受体调节剂雷诺昔芬的合成方法研究

柯杨  
【摘要】: 本文在合成雷诺昔芬(Raloxifene)的基础上,研究了各步反应的合成条件。雷诺昔芬的化学名为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐,它是以中间体4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐和6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩为原料合成的。我们以间硝基苯甲醚为起始原料,经还原、重氮化、黄原酸酯化、碱性水解、酸化等步骤合成间甲氧基苯硫酚,间甲氧基苯硫酚与对甲氧基-α-溴代苯乙酮反应,再经闭环得6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩,另一个中间体4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐是用哌啶作为原料合成的。最后,6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩与中间体4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐反应,脱甲基制得雷诺昔芬。我们用硫化钠还原廉价易得的间硝基苯甲醚,得出合适的反应条件为:反应时间5hrs,反应温度105℃,合成间甲氧基苯胺的收率为75%。用间甲氧基苯胺合成间甲氧苯硫酚,得出合适的碱性水解反应条件为:水解温度75-80℃,水解时间2hrs,在酯化时加入甲苯作为溶剂以保护间甲氧基苯黄原酸酯不被氧化,合成间甲氧基苯硫酚的收率为61%。合成4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮,得出合适的反应条件为:温度60℃,乙醇和水的体积比为2.5:1,间甲氧基苯硫酚和对甲氧基-α-溴代苯乙酮的摩尔比为0.7:1,反应时间为3hrs,收率为84%。合成6-甲氧基-2-(4甲氧基苯基)苯并[b]噻吩,得出合适的反应条件为:多聚磷酸的用量是每5g4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮加30g多聚磷酸,收率为71%。合成4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯盐酸盐时,用PCl_5作为制备酰氯时的氯代剂。最后,在重结晶雷诺昔芬粗品时,采用70%甲醇水溶液为重结晶的溶剂,缩短了结晶析出来的时间,简化了操作步骤。
【学位授予单位】:贵州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:TQ463

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