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水飞蓟宾—磷脂复合物干预胺碘酮诱导的小鼠药物性脂肪肝的实验研究

孙双双  
【摘要】:目的:建立胺碘酮(amiodarone,AMD)诱导的小鼠药物性脂肪肝模型,评估水飞蓟宾-磷脂复合物在胺碘酮引起的药物性脂肪肝中的作用,为临床治疗胺碘酮引起的药物性肝损伤提供理论依据。方法:给予C57B/6J小鼠80mg/kg、120mg/kg、150mg/kg胺碘酮灌胃,每天一次,连续七天。通过肝脏病理组织学HE染色(hematoxylin-eosin staining)、油红染色、MASSON染色,摸索胺碘酮诱导的小鼠药物性脂肪肝模型的合适药物浓度,建立药物性脂肪肝的动物模型最佳造模方式。选用该最佳造模方式制作脂肪肝模型,设为模型组,另给予该模型小鼠水飞蓟宾-磷脂复合物50mg/kg进行干预,每天两次,连续七天,设为干预组,以正常小鼠为空白对照组。通过检测各组小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(H DL),肝脏病理组织学HE染色、油红染色,透射电镜观察肝细胞的病理变化,RT-PCR检测与脂肪代谢相关的酶、脂肪酸敏感的核因子受体的表达,评估干预效果。结果:1、造模组80mg/kg、120mg/kg小鼠肝脏组织未见明显的肝细胞脂肪变性;而在造模组150mg/kg小鼠肝脏组织油红染色可见明显的红色脂肪滴沉积,HE染色可见肝细胞小泡性脂肪变。肝脏脂肪变半定量评分有统计学意义(p0.0001)。MASSON染色各组均无明显纤维化。2、检测模型组以及干预组小鼠血清ALT、AST、TG、CHOL、HDL未见差异。干预组小鼠肝内油红及HE染色显示肝内脂肪变较模型组小鼠明显减少。透射电镜显示模型组肝细胞核固缩,线粒体肿胀,结构破损,并被溶酶体自噬;干预组对比模型组肝细胞核略受损,但无固缩,线粒体受损较模型组减轻;空白对照组肝细胞结构无明显异常。RT-PCR检测结果显示PPARα及相关参与脂肪代谢的目标基因Acot1、Acot2、C yp4a10(p0.05)、Cyp4a14、ACOX(p0.001)、Ehhadh(p0.01),模型组与空白对照组比较表达明显增高,有统计学意义;干预组与模型组对比Acot1、Cyp4a14表达有所下降,有统计学意义(p0.05)。CPTI(p0.05)、CPTII(p0.001),模型组与空白对照组比较基因表达明显升高,有统计学意义;干预组比模型组CPTI表达有所下降,有统计学意义(p0.05)。对脂肪酸敏感的核因子受体HNF4α,模型组与空白对照组比较基因表达明显升高,有统计学意义(p0.001);干预组比模型组基因表达均下降(p0.05)。结论:胺碘酮150mg/k g灌胃7天在小鼠体内成功建立胺碘酮诱导的脂肪肝模型;水飞蓟宾-磷脂复合物可有效减轻胺碘酮引起的药物性脂肪变,主要是通过影响脂肪分解代谢的酶和对脂肪酸敏感的核因子受体,来减轻线粒体损伤,调节脂肪代谢,提示水飞蓟宾-磷脂复合物对胺碘酮诱导的药物性脂肪肝具有干预作用。


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