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慢性氟中毒大鼠脑组织Nrf2/ARE信号转导通路改变

王娅  
【摘要】:目的观察慢性氟中毒大鼠脑组织Nrf2/ARE信号转导通路中核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid2-related factor2, Nrf2)、胞质蛋白伴侣分子(kelch-like ECH-associated protein-1, Keap1)及经该通路的主要抗氧化蛋白依赖还原型辅酶/醌氧化还原酶1(quinone oxidoreductase-1,NQO1)和血红素氧合酶1(heme Oxygenase-1,HO1)的表达改变,探讨它们在慢性氟中毒脑损伤机制中的作用,为地方性氟中毒的防治提供理论依据。方法Sprague Dawley大鼠90只,雌雄各半,随机分为正常对照组、染氟组(饮水氟含量50mg/L,加入氟化钠)、维生素E(vitamin E, VitE)拮抗组(饮水氟含量50mg/L,同时每天给予VitE5mg/kg灌胃)3组;实验期为10个月。观察大鼠氟斑牙情况;用氟离子选择电极法测定大鼠尿氟及骨氟含量;用Morris水迷宫方法中的定向航行实验检测大鼠学习能力,空间探索实验检测大鼠记忆能力;光镜下观察脑组织结构;用生化方法测定超氧化物歧化酶(superoxide Dismutase,SOD)活性及丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量;用蛋白印迹方法、免疫组织化学方法以及实时荧光定量PCR分别检测脑组织中Nrf2、Keap1、NQO1、HO1在蛋白和mRNA表达水平的变化,并作了相关统计分析。结果1.染氟组和VitE拮抗组大鼠出现不同程度的氟斑牙,染氟组重于VitE拮抗组。2.染氟组与VitE拮抗组大鼠尿氟和骨氟含量均高于对照组,染氟组高于VitE拮抗组,差异具有统计学意义(P<0.05);3.染氟组和VitE拮抗组大鼠第五天逃避潜伏期较对照组显著延长,染氟组和VitE拮抗组大鼠空间探索总次数较对照组显著减少,VitE拮抗组改变不如染氟组明显,差异具有统计学意义(P<0.05);4.病理形态学检查显示,各组大鼠脑组织HE染色未见明显改变,尼氏染色发现染氟组大鼠脑组织神经细胞中尼氏体数量较对照组明显减少,VitE拮抗组大鼠亦有所减少,差异具有统计学意义(P<0.05)。5.免疫组化结果显示,染氟组和VitE拮抗组大鼠脑组织中Nrf2、Keap1、NQO1及HO1阳性表达较对照组升高,VitE拮抗组升高程度不如染氟组,差异均有统计学意义(P<0.05);6.染氟组大鼠脑组织中SOD活性明显低于对照组,MDA含量明显高于对照组,VitE拮抗组大鼠脑组织的改变不如染氟组明显(P<0.05)。7.染氟组大鼠脑组织中Nrf2、Keap1、NQO1、HO1mRNA表达均高于对照组(P<0.05),VitE拮抗组表达上调程度亦不如染氟组;8.蛋白印迹检测结果显示,染氟组大鼠脑组织中Nrf2、Keap1、NQO1、HO1蛋白表达均高于对照组,VitE拮抗组表达亦高于对照组,但升高程度与染氟组相比明显减弱(P<0.05);9.相关分析结果显示,染氟组大鼠脑组织中Nrf2、Keap1、NQO1及HO1表达水平与MDA含量成正比,与SOD活性成反比。结论慢性氟中毒引起大鼠脑组织中Nrf2/ARE信号转导通路相关因子表达明显升高,与机体氧化应激状态的改变和调节有关,可能参与慢性氟中毒脑损伤的发生机制;抗氧化剂(VitE)可拮抗高氟对脑组织的神经毒性作用。


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