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ADRB2基因上游多态位点与该基因的表达调控及其与慢性阻塞性肺疾病的关联研究

李锦秀  
【摘要】:慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以气流持续性受限为特征的老年人常见呼吸系统疾病。吸烟已被证实是COPD的重要环境因素,但仅有10-20%的重症吸烟者患上COPD,且COPD具有明显的家族聚集倾向,提示遗传因素可能在COPD发生发展中起重要作用。 β2-肾上腺素受体(β2-adrenergic receptor, ADRB2)是鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)耦联受体家族的一员,该受体广泛表达于肺部不同组织细胞中。近期多项研究报道ADRB2基因编码区的2个错义突变位点Arg16Gly(rs1042713)和Glu27Gln(rs1042714)可导致该基因编码氨基酸的变化,进而影响COPD发生发展,然而目前尚未得到一致性结果。ADRB2基因上其他SNP位点,尤其是非编码区SNP位点对ADRB2基因表达调控及其与COPD的作用报道较少。 本研究采用实时荧光定量PCR、SNaPshot技术、双荧光报告系统及染色质免疫沉淀等方法,系统研究ADRB2基因遗传多态性与COPD的关系。研究结果如下:(1) ADRB2基因在COPD患者组织中表达量显著低干健康吸烟者(P=0.033);(2)利用千人基因组-东亚群体数据,挑选出包含Arg16Gly和Glu27Gln位点在内的6个tag-SNPs (MAF≥5%),并在中国西南人群274例COPD疾病组和292例对照组中对其进行基因分型,结果发现,rs12654778(-654)位点的3种基因型GG、GA、AA的分布在疾病组和对照中差异显著(疾病组中分别为33.9%、55.1%、10.9%,而对照组中分别为42.8%、42.8%、14.4%,P=0.014);(3)后续的双荧光报告检测发现,rs12654778(-654)位点A等位基因相对于G等位基因,荧光报告基因转录活性下降大约26%(P=0.003);(4)染色质免疫沉淀实验证实,rs12654778位点可影响NF-1转录因子结合效率,与Ig-G对照蛋白比较,该转录因子可特异性地与ADRB2基因启动子区结合(P=0.002);(5)另外,针对Arg16Gly和Glu27Gln位点的荟萃分析发现,在不同的遗传模式下(等位基因、杂合子、显性和隐性),这两个SNP位点在亚洲和欧洲人群中与COPD均无显著相关性。 综上所述,本研究从RNA表达、基因型和功能分析3个研究层面发现,rs12654778位点A等位基因可引起ADRB2基因在COPD肺组织中的低表达,进而影响东亚人群COPD的发生发展。


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