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《云南大学》 2017年
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昼夜节律钟通过激素和线粒体呼吸链调节结直肠癌干细胞增殖

王文学  
【摘要】:线粒体是细胞能量和营养代谢的主要场所,肿瘤细胞存在大量的线粒体基因突变,造成线粒体功能紊乱和缺失。肾上腺素类激素调节线粒体呼吸链蛋白和膜蛋白表达、膜电位、活性氧自由基含量以及线粒体分裂与融合。人体生理活动(包括激素分泌)具有昼夜节律性。肿瘤干细胞(Cancer Stem Cells,CSCs)是癌症病人外科手术后复发以及对化疗和放疗产生抗性的重要原因。所以,研究结直肠癌干细胞的昼夜节律特征、肾上腺素类激素对细胞增值的调节,对了解肿瘤干细胞主要能量代谢途径与肿瘤生成、复发和转移的联系有重要意义。本论文的研究工作首先证明结直肠癌干细胞以高表达的呼吸链蛋白作为分子基础,形成高活性的呼吸链代谢和高水平的线粒体活性氧自由基ROS以及膜电位,并对线粒体氧化磷酸化的产物ATP高度依赖。PKA/SIRT1/PGC-1/NRF信号是调节线粒体功能的主要途径,在临床结直肠组织中被抑制,与肿瘤组织线粒体功能受抑制或缺失的现象一致。作为PKA/SIRT1/PGC-1/NRF通路的上游信号,结直肠癌组织肾上腺素受体亚基ADRalD、ADRa2A和ADRβ2 mRNA表达受到抑制,进一步验证肿瘤细胞线粒体功能异常的来源。同时,肾上腺素和去甲肾上腺素刺激使结直肠癌干细胞增殖,也说明肿瘤干细胞具有异于其他肿瘤细胞的生存方式。结直肠癌组织节律钟核心蛋白CLOCK高表达,节律钟负反馈环成员CRY2、PERI、PER2、PER3低表达,使CLOCK从反馈调节中被释放,导致结直肠细胞的激素调节脱离节律稳态而不停生长。利用PERI和CRY蛋白稳定剂辅助恢复节律钟负反馈的调节作用,降低结直肠癌细胞增殖的结果也说明一个正常的昼夜节律调节机制有助于结直肠癌的治疗。而作为肿瘤发生、发展的关键细胞群,结直肠癌干细胞增殖受到呼吸链和昼夜节律钟反馈机制的调节,证明在结直肠癌干细胞呼吸链蛋白和核心节律钟蛋白不仅有蛋白表达的优势地位,且由昼夜节律钟发起的激素/PKA/SIRT1/PGC-1/NRF信号/线粒体呼吸链信号传导途径结直肠癌干细胞的增殖有关键性的调节作用。全文首次明确了结直肠癌干细胞内氧化磷酸化代谢的优势地位,从临床数据证明对调节呼吸链功能有关键作用的PKA/SIRT1/PGC-1/NRF信号在结直肠癌组织被抑制,以及该信号的上游肾上腺素类激素对结直肠癌干细胞增殖的促进作用。体内激素的昼夜节律化代谢特征也使结直肠癌组织内部节律钟反馈机制的紊乱得以进一步揭示,并以此利用负反馈蛋白稳定剂达到抑制结直肠癌干细胞增殖的目的,以期通过激素调节和恢复昼夜节律等易于实现的治疗途径为结直肠癌治疗提供基础理论支持。
【学位授予单位】:云南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R735.34

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