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《昆明医学院》 2007年
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P38MAPK在人肝癌发生过程中对细胞增殖和凋亡的作用研究

申丽娟  
【摘要】: 目的:研究人体肝癌发生过程中p38MAPK对细胞增殖和凋亡的作用,探讨肝癌发生机制,为早期诊断和预防治疗肝癌提供实验依据和技术手段。 方法:应用免疫组织细胞化学、激光扫描共聚焦显微镜、电镜、Western Blot、流式细胞仪和TUNEL法原位检测人体肝癌和相关慢性肝病组织(慢性肝炎、肝硬化和癌周肝硬化)以及培养细胞(正常肝细胞株HL-7702、癌周肝硬化肝细胞株QSG-7701和肝癌细胞株QGY-7703)的HBx蛋白、p38MAPK、细胞周期G2/M期相关因子(cdc25B,p34cdc2,cyclinB1)、抗凋亡因子survivin、细胞增殖因子Ki-67和细胞凋亡情况,培养细胞加顺铂和用P38MAPK特异性抑制剂SB2030580后,再检测以上指标。 结果:HBx蛋白在肝癌组织表达阳性率较高,p38MAPK、cdc25B、p34cdc2、cyclinB1和survivin的阳性率从正常肝组织、慢性肝炎、肝硬化、癌周肝硬化到肝癌逐渐增高,培养细胞也是从正常肝细胞、癌周肝硬化肝细胞到肝癌细胞逐渐增高。增殖指数(PI)与肝癌分级呈正相关,凋亡指数(AI)与肝癌分级呈负相关。用P38MAPK特异性抑制剂SB2030580后,TUNEL法原位和流式细胞仪检测培养的正常肝细胞和肝癌细胞凋亡率明显降低,而癌周肝硬化肝细胞的凋亡率增高。3株培养细胞加顺铂后凋亡率均明显增加,同时用P38MAPK特异性抑制剂SB2030580后,正常肝细胞和肝癌细胞的凋亡率进一步增高,而癌周肝硬化的凋亡率却降低,细胞周期阻滞于S期。 结论:1、首次发现癌周肝硬化从p38MAPK、细胞周期G2/M期调控相关因子、survivin、Ki-67的表达阳性率以及增殖指数(PI)和凋亡指数(AI)均介于不伴癌的肝硬化和肝癌之间,说明癌周肝硬化肝细胞与不伴癌的肝硬化肝细胞是性质不同的细胞群体,更具有癌前病变性质,可能是肝细胞癌变的关键时期。癌周肝硬化肝细胞株(QSG-7701)的细胞周期分布、凋亡率、p38MAPK和磷酸化P38MAPK(p-p38)、细胞周期G2/M期相关因子(cdc25B、p34cdc2和cyclinB1)、survivin、凋亡指数(AI)、ki-67的表达,以及对P38MAPK特异性抑制剂SB2030580和顺铂的反应,均不同于正常肝细胞株(HL—7702)和肝癌细胞株(QGY-7703),而具有独特的生物学特性,生长曲线与肝癌类似,已经具有肝癌细胞的某些特征,但又有别于肝癌细胞,说明癌周肝硬化肝细胞属于正在转化的癌前期细胞。 2、在肝癌发生过程中HBx可能通过p38MAPK通路而引起细胞周期、凋亡和增殖的一系列异常改变。慢性肝炎组及肝硬化组p38MAPK胞核表达可能通过抑制cdc 25B起到G2/M期的阻滞作用,使HBV引起的DNA损伤进行修复,如不能修复则导致凋亡。癌周肝硬化组及肝癌组p38MAPK胞浆表达,导致抑制cdc 25B的作用丧失,cdc 25B使P34cdc2去磷酸化被活化而进入胞核使MPF激活,从而推动细胞周期的进程,促使细胞从G2期进入M期,细胞不断分裂增殖,逐渐导致肝癌发生。说明cdc25B蛋白表达与肝癌的恶性转化有关。 3、survivin在肝癌发生发展过程中发挥了重要作用,可能通过抑制p38MAPK活性,从而抑制凋亡,促进细胞增殖,导致肝癌发生。 4、肝癌发生发展过程中,细胞增殖基本与细胞凋亡相伴随,但增殖程度高于凋亡程度。细胞增殖与凋亡的不平衡,促进了肝癌的发生和发展。肝癌细胞凋亡与肝癌分级呈负相关,而增殖与肝癌分级呈正相关。 5、顺铂通过p38MAPK通路诱导细胞凋亡。
【学位授予单位】:昆明医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R735.7

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【引证文献】
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【参考文献】
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