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《大理学院》 2012年
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大理白族地区弥漫大B细胞淋巴瘤免疫表型临床病理分析及NSD2和EZH2的表达及意义

邵泽涛  
【摘要】:背景和目的:弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL)是一组在临床、组织病理学、免疫表型和分子遗传学等方面均存在异质性的侵袭性肿瘤。好发于中老年人,约占全部非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma,NHL)的30%~40%。由于预后及治疗存在较大差异,根据CD10、BCL-6、MUM1和CD5的表达不同,将DLBCL分为生发中心型(germinalcenterBcell,GCB)、非生发中心型(non-germinalcenterBcell,NGCB)和CD5+型三种免疫学亚型。大理白族地区淋巴瘤并不少见,DLBCL的免疫学亚型及临床病理特点值得探讨。 表观遗传学修饰是近年来肿瘤研究的热点。DNA甲基化与组蛋白修饰是表观遗传学重要研究内容,其中,组蛋白的修饰由于具有丰富的多样性并且在基因表达调控中具有重要作用,越来越受到人们的关注。与DNA甲基化相比,组蛋白修饰机制更加复杂,组蛋白的N末端可通过乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等进行翻译后修饰。通过这些修饰改变DNA与组蛋白之间的相互作用,影响染色质的松散和集缩,从而影响基因的转录调控。目前研究较多的是组蛋白甲基化。组蛋白的甲基化是由组蛋白甲基转移酶(histonemethyltransferases,HMT)催化的。NSD2为含有SET结构域的一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶,属于NSD(nuclearreceptorbindingSETdomaincontaining)蛋白家族成员,其蛋白的SET结构域与经典的H3K36甲基化酶SET2同源,据此推测可能催化H3K36甲基化。NSD蛋白最受人们瞩目的焦点是与疾病的密切联系。在成人,NSD2的高表达与多种肿瘤密切相关,在染色体易位t(4,14)的多发性骨髓瘤中呈NSD2高表达,抑制NSD2的表达可以抑制瘤细胞的生长速度。EZH2是PcG家族中的一种在进化上高度保守的基因,是唯一的H3K27甲基化催化酶,与组蛋白甲基化修饰有关,在细胞的生长发育起重要作用,它在肿瘤发生中的作用也较早受到重视。研究发现EZH2在多种肿瘤细胞系中高表达,在胚胎干细胞中被EZH2调控的基因更容易在肿瘤细胞中被DNA甲基化修饰而失活。关于NSD2和EZH2在弥漫大B细胞淋巴瘤中表达及生物遗传学方面的研究国内外罕见报道。为此,本课题从两个方面进行研究:(1)对大理白族地区弥漫大B细胞淋巴瘤的免疫表型及临床病理进行回顾性研究,结合免疫标记进行免疫学亚型的分类以及临床病理分析;(2)采用免疫组织化学和RT-PCR技术对弥漫大B细胞淋巴瘤中NSD2和EZH2分别在蛋白水平和mRNA水平上进行检测,探讨二者在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达状况及临床病理意义。 材料和方法:1、收集并复核2004年-2012年4月8年间大理学院附属医院和大理白族自治州人民医院病理科诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤的石蜡包埋标本100例,应用免疫组化Envision二步法对弥漫大B细胞淋巴瘤石蜡包埋组织标本的进行免疫学亚型分类,并行临床病理分析;2、应用免疫组化和RT-PCR方法检测组蛋白甲基转移酶NSD2和EZH2在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达,并进行相关分析。 结果:第一部分大理白族地区弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理研究(1)临床资料:100例DLBCL中汉族61例,白族39例;男性53例(53%),女性47例(47%),男女之比为1.13:1;年龄范围9-93岁,中位年龄51岁,60岁以下者60例(60%);53例(53%)首发于淋巴结内,47例(47%)发生于淋巴结外器官;58例(58%)就诊时处于Ⅰ+Ⅱ期,42例(42%)处于Ⅲ+Ⅳ期。(2)免疫学亚型:1)GCB型DLBCL占35%(35/100),其中汉族16例,白族19例;男性17例,女性18例;60岁以上者5例,60岁以下者30例;21例首发于淋巴结内,14例首发于淋巴结外;29例就诊时处于Ⅰ+Ⅱ期,6例处于Ⅲ+Ⅳ期;本型发病与患者的性别和首发部位无关(P>0.05),与患者的民族、年龄和就诊时的临床分期有关(P<0.05);2)NGCB型占54%(54/100),其中汉族38例,白族16例;男性30例,女性24例;60岁以上者27例,60岁以下者27例;30例首发于淋巴结内,24例首发于淋巴结外;27例就诊时处于Ⅰ+Ⅱ期,27例处于Ⅲ+Ⅳ期;本型发病与患者的性别和首发部位无关(P>0.05),与患者的民族、年龄和就诊时的临床分期有关(P<0.05);3)CD5阳性型占11%(11/100),其中汉族7例,白族4例;男性6例,女性5例;60岁以上者8例,60岁以下者3例;2例首发于淋巴结内,9例首发于淋巴结外;2例就诊时处于Ⅰ+Ⅱ期,9例处于Ⅲ+Ⅳ期;本型发病与患者的民族和性别无关(P>0.05),与患者的年龄、首发部位和就诊时的临床分期有关(P<0.05)。 第二部分组蛋白甲基转移酶NSD2和EZH2在DLBCL中的表达及意义(1)免疫组化结果:100例DLBCL石蜡包埋组织中,NSD2阳性表达率81%(81/100),EZH2阳性表达率93%(93/100);对照组25例良性反应性增生淋巴结组织NSD2阳性表达率4%(1/25),EZH2阳性表达率16%(4/25)。DLBCL与对照组之间NSD2和EZH2的表达差异具有显著性(P<0.05);NSD2在DLBCL中的表达与民族、性别、年龄和发病部位无关(P>0.05),与临床分期有关(P=0.010);EZH2的表达与民族、性别、年龄、发病部位和临床分期无关(P>0.05)。(2)RT-PCR结果:实验组50例DLBCL组织中,NSD2mRNA阳性表达率为80%(40/50),EZH2mRNA阳性率为92%(46/50);对照组10例良性反应性增生淋巴结组织中NSD2mRNA阳性表达率0(0/10),EZH2mRNA阳性表达率10%(1/10);DLBCL与对照组之间NSD2和EZH2mRNA的表达差异具有显著性(P<0.05);NSD2的表达在DLBCL各免疫学亚型间的阳性表达率具有明显差异性,与民族、性别、年龄和发病部位无关(P>0.05),与临床分期有关(P=0.010),与蛋白水平的表达相一致;EZH2的表达各免疫学亚型间的阳性表达率无明显差异,与民族、性别、年龄、发病部位和临床分期无关(P>0.05),与蛋白水平的表达相一致。 结论:1、DLBCL免疫学亚型GCB和NGCB的分类与性别和原发部位无关,与民族、年龄和临床分期有关;2、CD5+型与发病年龄、病变首发部位和临床分期有关;3、NSD2和EZH2在蛋白水平的表达与mRNA转录水平上的表达基本一致;4、NSD2和EZH2在DLBCL和良性淋巴结病变中的表达存在显著性差异,可用于早期淋巴瘤和难于鉴别良恶性淋巴结病变的诊断,为临床病理诊断提供帮助;5、NSD2的表达在DLBCL各免疫学亚型间有显著差异性,而EZH2的表达在DLBCL各免疫学亚型间差异无统计学意义。
【学位授予单位】:大理学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R733.1

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【参考文献】
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