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《西北大学》 2009年
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新型statine衍生物的合成及活性& Carbopy-ronine细胞Ca~(2+)荧光探针的设计合成研究

谷利军  
【摘要】: 论文分两部分,第一部分是新型statine衍生物的合成及活性:第二部分是Carbopyronine细胞Ca~(2+)荧光探针的设计及合成研究。 许多天冬氨酸蛋白酶和人类的疾病息息相关,如:艾滋病、阿尔茨海默症等,它们在这些疾病的发病机制中发挥了一定的作用。从天然产物中分离得到的Pepstine对大多数天冬氨酸蛋白酶的抑制率达纳摩尔级,但其选择性差、溶解性弱。分子中含有两个非天然氨基酸statine能模拟天冬氨酸蛋白酶底物活性部位的四面体水解过渡态,且本身不易被切割,通过氢键和酶的天冬氨酸残基结合。引入statine片断已成为设计天冬氨酸蛋白酶抑制剂一重要策略。二茂铁自被合成以来因其具有许多独特的性质而受到广发的应用,许多二茂铁化合物具有抗菌、抗肿瘤、杀虫等活性,用它取代具有生物活性分子中某些芳香环或杂环可以提高整个分子的活性。论文采用药物分子设计常用的方法—活性基团并接法,将两个具有活性的生物分子并入同一分子,期望实现活性叠加。设计并合成了系列新型含二茂铁的statine衍生物,肽键合成方法采用液相法,偶联试剂为DCC/HOBt;目标化合物用元素、IR、~1HNMR、MALDI-TOF MS进行了结构表征;对部分化合物的IR、~1HNMR及MALDI-TOF MS谱图进行了解析。研究过程中对部分反应条件进行了优化,讨论了其中一些反应如DCC做偶联试剂的反应机理等。对目标化合物进行了活性测试,发现部分化合物在浓度为5×10~(-4) M时对米曲霉有很好的抑制作用,对黑曲霉也有一定的抑制作用,对地衣芽孢杆菌及覃状芽孢杆菌则无活性。 第二部分是Carbopyronine细胞Ca~(2+)荧光探针的设计及合成研究。钙是人体中含量最丰富的元素之一,在生命体内行使着一系列重要的调节功能。细胞内游离钙作为第二信使具有重要的生物学功能,对维持细胞的各种代谢过程极为重要,钙离子还和许多疾病有关,钙离子浓度可间接反映细胞活化水平。目前钙离子浓度的测定已成为化学、生物学和医学等领域一个非常重要的课题。胞内游离钙的测定方法主要应用Tsien等人合成的Quin-2、Indo-1、Fura-2及Fluo-3等Ca(2+)荧光探针。在综述Carbopyronine荧光染料的光学性质时可以看到它和Rhodamine荧光染料既有相似之处,又有不同之处,如荧光波长和最大吸收波长明显红移。若以Carbopyronine荧光染料为发色团,激发波长将红移,从而对细胞损伤少。 论文设计合成一种靶向性、长波激发的近红外新型细胞Ca~(2+)荧光探针,进行了一些有意义的探索和尝试,得到了10个新的荧光探针中间体,用IR、~1HNMR等进行了结构表征,并得到了两个单晶结构。提出了一种合成2,7-双二甲氨基-9,9-二甲基蒽的新方法,即非质子路易斯酸辅助下的叔醇关环反应,反应条件温和,不需要用大量的碱中和等优点。在构建蒽环结构的研究过程认为第一方案不可行,因而改用第二种方法。因时间关系,Cgbopyronine荧光染料目标化合物暂未得到,但中间产物研究过程为后绪工作奠定了一定的基础。
【学位授予单位】:西北大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:O621.25

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