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Sirt1对猪前体脂肪细胞凋亡的影响

杨扬  
【摘要】: 肥胖的发生伴随脂肪细胞数目的增加和体积的增大。脂肪组织的细胞构成与前体脂肪细胞的动态变化有关。前体脂肪细胞位于脂肪组织间质和血管腔隙中,是成纤维细胞样的脂肪细胞前体,在特定信号的调节下通过表达分化相关基因最终分化为成熟的脂肪细胞。前体脂肪细胞的数目由前体脂肪细胞增殖、分化、凋亡共同决定的,因此促进前体脂肪细胞凋亡以减少脂肪细胞数目,也是减少体脂沉积的有效方法。 细胞凋亡又称程序性细胞死亡,是在基因调控下机体组织清除受损、衰老或多余细胞的一种主动性死亡方式,其对机体内环境稳态的维持起关键调节作用。目前,有关前体脂肪细胞凋亡的研究不多,且集中在3T3-L1细胞系和人、鼠原代培养的前体脂肪细胞方面。猪的生理特点最接近于人类,比小鼠更适合作为模式动物,是研究人类肥胖的理想模型。因此,揭示猪前体脂肪细胞凋亡的分子机理,为我们通过控制前体脂肪细胞凋亡而达到减肥降脂的目的提供了新的思路。 哺乳动物Sirt1蛋白是一种NAD+依赖性脱乙酰基酶。研究显示Sirt1是细胞凋亡的关键调节因子,通过p53、Ku70、FoxO等靶基因的脱乙酰化作用而调节多种细胞的寿命,但是目前尚无Sirt1调控猪前体脂肪细胞凋亡的报道。因此,本实验通过干扰Sirt1基因或用喜树碱处理分别研究基础状态下或DNA损伤状态下Sirt1对猪前体脂肪细胞凋亡的影响。 主要研究结论如下: 1.采用小分子RNA干扰技术,成功构建猪Sirt1基因慢病毒干扰载体,Western印迹检测该载体在蛋白水平上特异性的抑制了Sirt1基因的表达,其中Sirt1 shRNA-2055基因沉默效果最明显,Sirt1蛋白表达下降了55%,为后续的以Sirt1基因为靶点的研究工作奠定基础。 2.慢病毒介导的shRNA抑制Sirt1基因表达后,镜下可见猪前体脂肪细胞出现明显的凋亡形态学特征;流式细胞术检测发现细胞凋亡率较空白对照组及空载对照组明显增加,Western印迹检测结果显示cleaved Caspase-3蛋白表达显著上调,说明慢病毒介导的shRNA特异性抑制Sirt1基因表达能促进猪前体脂肪细胞凋亡。 3.本实验证实了抑制Sirt1基因表达促进喜树碱诱导的猪前体脂肪细胞凋亡,其作用是通过上调p53、Ac-p53及下调Bax和Bcl-2实现的。


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