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《陕西中医药大学》 2019年
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虎杖苷通过SIRT1/PGC-1α通路改善糖尿病大鼠心肌损伤和胰岛素抵抗的机制研究

方玲  
【摘要】:【目的】本研究拟在前期工作的基础上,探讨虎杖苷(PD)能否改善糖尿病大鼠心肌损伤和胰岛素抵抗(IR)以及可能的作用机制,主要明确PD对糖尿病大鼠糖脂代谢、心肌纤维化、氧化应激和线粒体功能代谢异常是否具有调节作用,以及是否通过调控沉默信息调节因子2相关酶1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α(SIRT1/PGC-1α)信号通路发挥抗心肌损伤和改善IR作用。【方法】SPF清洁级雄性SD大鼠70只,随机选取10只大鼠给予普通饲料喂养,作为正常对照组(CON),其余60只给予高脂饲料喂养6周形成胰岛素抵抗后,单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ)35 mg/kg,以建立2型糖尿病(T2DM)大鼠模型,STZ给药72h和7d后分别测定大鼠空腹血糖,两次空腹血糖≥11.1mmol/L为糖尿病模型成功大鼠,将造模成功的大鼠随机分为模型组(MOD),二甲双胍组(50 mg/kg,MET),虎杖苷低剂量组(30 mg/kg,L-PD),虎杖苷高剂量组(90 mg/kg,H-PD);每周记录大鼠的一般状态,包括实验大鼠的精神状态、体重、生存率等情况,尾部釆血测定血糖浓度。药物治疗4周后,腹主动脉取血并分离心脏,全自动生化分析仪检测血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)含量,酶法测定血清游离脂肪酸(FFA)含量,酶联免疫法(ELISA)测定血清胰岛素(FINS)含量,HE染色法观察心肌形态结构变化,天狼星红染色法观察心肌间质及血管周围胶原蛋白的沉积,免疫组织化学法测定心肌组织中IRS1、SIRT1、PGC-1α蛋白阳性表达情况,Western blot方法检测心肌TGF-β1、CTGF、3-NT、4-HNE、IRS1、NRF-1、SIRT1、PGC-1α蛋白表达水平。【结果】1.PD改善糖尿病大鼠血脂代谢和胰岛素抵抗指数。造模成功后,MOD组大鼠体重呈持续性下降,虎杖苷和二甲双胍干预后可明显减缓体重下降趋势;实验结束时,MET组和L-PD组、H-PD组空腹血糖水平较MOD组大鼠有不同程度降低,但仍高于正常水平。血清指标检测结果显示:MOD组大鼠体内甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)、胰岛素(FINS)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)较CON组显著升高(P0.01),胰岛素敏感指数(ISI)较CON组显著降低(P0.01);与MOD组相比,各治疗组可明显降低大鼠体内TG、TC、FFA、FINS水平及HOMAIR,提高胰岛素敏感性,其中,H-PD组大鼠血脂水平和HOMA-IR改善程度最为显著(P0.01)。2.PD改善糖尿病大鼠心肌形态结构。HE染色结果显示:MOD组大鼠心肌纤维排列紊乱,多处断裂或消失,大量炎细胞浸润;药物干预后,L-PD组大鼠心肌纤维存在不同程度的肿胀和炎性细胞浸润;H-PD组、MET组大鼠心肌纤维排列较为整齐,无明显水肿,炎性细胞少见。3.PD改善糖尿病大鼠心肌纤维化。天狼星红染色显示:与CON组比较,MOD大鼠心肌间质和血管周围胶原蛋白沉积显著升高(P0.01);与MOD组相比,二甲双胍和高低剂量虎杖苷处理后可以明显改善心肌组织胶原蛋白的沉积,其中,H-PD组大鼠降低最为显著(P0.01)。Western blot结果显示:H-PD组大鼠心肌纤维化标志物CTGF、TGF-β1蛋白水平较模型组显著下降(P0.01)。4.PD减轻糖尿病大鼠心肌氧化应激。Western blot方法来检测心肌组织中3-NT、4-HNE蛋白表达水平,结果显示:各治疗组4-HNE蛋白水平较MOD组有不同程度的降低(P0.01,P0.05),H-PD组、MET组大鼠心肌中3-NT蛋白水平有所下降(P0.01,P0.05),且H-PD组降低3-NT、4-HNE蛋白水平的效果优于MET组。5.PD提高糖尿病大鼠心肌IRS1表达。免疫组化结果显示:MOD组大鼠心肌IRS1蛋白表达较CON组明显降低(P0.01);与MOD组比较,L-PD组蛋白表达有所升高(P0.05),H-PD组、MET组的蛋白表达则明显高于MOD组(P0.01)。Western blot结果显示:各治疗组的IRS1蛋白水平较MOD组有不同程度的升高,差异具有统计学意义(P0.05,P0.01)。6.PD促进核呼吸因子-1(NRF-1)表达。Western blot法检测NRF-1蛋白表达,结果显示:各治疗组NRF-1蛋白表达与MOD组比较均得到显著性升高(P0.01),但各治疗组之间无明显差异(P0.05)。PD干预后NRF-1蛋白表达的升高表明了其对T2DM大鼠心肌线粒体功能的调控。7.PD激活SIRT1/PGC-1α信号通路。免疫组化及Western blot结果显示:L-PD组、H-PD组、MET组糖尿病大鼠心肌SIRT1、PGC-1α蛋白表达水平较MOD组显著升高,差异具有统计学意义(P0.05,P0.01)。【结论】1.虎杖苷可改善糖尿病诱导的心肌损伤和胰岛素抵抗,具有调节糖尿病大鼠脂代谢异常、心肌纤维化、氧化应激和线粒体功能障碍作用。2.虎杖苷可能是通过激活SIRT1/PGC-1α信号通路,解除线粒体功能障碍,进一步发挥抗氧化和调节胰岛素信号传导作用。
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