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筛选G-四链体配体的电化学方法的研究

刘晓琴  
【摘要】:研究发现,端粒DNA3'末端的单链DNA在一定适宜的条件下可以形成稳定的G-四链体结构,这种二级结构不能被端粒酶所识别,使得端粒DNA末端无法逆向延长,从而可以起到抑制肿瘤扩增的目的。因此端粒DNA可以作为筛选抗肿瘤药物的靶点,而能够使端粒DNA形成G-四链体结构的分子即G-四链体配体,都有望作为抗肿瘤药物用于肿瘤治疗。本文以黄酮类抗肿瘤药物、生物碱类抗肿瘤药物以及羟基蒽醌类抗癌药物作为模式配体,基于药物与人端粒DNA的特异性反应所引起端粒DNA构型的转变,建立了两种研究和筛选G-四链体配体的电化学方法。主要研究内容和结果归纳为下列两个方面: 一、基于GDNA构型转变筛选G-四链体配体电化学方法的研究 以两端分别标记巯基和电化学活性物质二茂铁的人端粒DNA片段(GDNA)作为核酸探针,基于GDNA与药物作用导致构型转变所引起的信号变化,建立了筛选G-四链体配体的电化学方法。通过金硫键将探针GDNA固定到金电极表面,然后与GDNA的部分互补(cDNA)杂交形成GDNA/cDNA双链。GDNA/cDNA双链的刚性结构使得末端二茂铁距离电极较远,所检测到的电化学信号较低。加入G-四链体配体后,GDNA与配体作用形成G-四链体,从而使GDNA末端二茂铁靠近电极表面,.电化学信号升高。采用所建立的方法对七种天然抗肿瘤药物进行筛选,并通过圆二色光谱验证端粒DNA与药物作用前后的构型变化。结果表明,大豆苷元、黄连素、大黄素、芦荟大黄素、大黄酸以及大黄酚六种药物能够诱导GDNA形成G-四链体,苦参碱不能诱导GDNA形成G-四链体。同时,此DNA修饰电极可再生重复使用。本研究为筛选以GDNA为靶点的抗肿瘤药物筛选提供了一种简单有效的电化学方法。 二、基于GDNA构型转变无标记筛选G-四链体配体电化学方法的研究 以六氨合钌(RuHex)为电化学指示剂,基于人端粒DNA与其配体作用前后,RuHex与端粒DNA静电作用的差异,建立了无需标记筛选G-四链体配体的电化学方法。通过Au-S键将GDNA/cDNA自组装在金电极表面。在RuHex溶液中,带负电的DNA磷酸骨架与带正电的RuHex发生静电吸附作用,检测到钌氨电化学信号。当GDNA与G-四链体配体作用形成G-四链体结构后,GDNA远离电极,使电极表面DNA负电荷密度降低,则电极表面吸附的RuHex量减少,电流信号降低。采用所建立的方法对十种天然抗肿瘤药物进行筛选,并通过圆二色光谱验证GDNA与G-四链体配体作用前后的构型变化,结果表明,大黄素、芦荟大黄素、大黄酸、大黄酚、大豆苷元、山奈酚、白杨素、黄连素能够诱导GDNA形成G-四链体,而苦参碱,秋水仙碱不能诱导GDNA形成G-四链体。本研究为筛选以端粒DNA为靶点的抗肿瘤药物提供了一种无需标记简单有效的无标记电化学方法。


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