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《陕西师范大学》 2017年
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间歇运动抑制E3泛素连接酶MuRF1对心梗大鼠心肌和骨骼肌的保护效应

刘亚南  
【摘要】:研究目的:探讨间歇运动及间歇运动联合炎性因子抑制剂依那西普(Etanercept)抑制 E3 泛素连接酶肌肉环指蛋白 1(Muscle Ring Finger 1,MuRF1)对心梗大鼠心肌和骨骼肌的保护作用。研究方法:雄性3月龄Sprague-Dawley大鼠55只,采用左冠脉前降支结扎术制备心梗模型,制备成功50只,随机分为假手术组(S)、心梗组(MI)、心梗+间歇运动组(ME),心梗+间歇运动+生理盐水组(MES),心梗+间歇运动+TNF-α抑制剂组(MET),共5组,每组10只。MET组在术前3d腹腔注射依那西普(1.2μg/g体重),术后1次/3d×4wk,MES组为腹腔注射等量生理盐水。采用大鼠跑台进行间歇运动方案干预,术后1wk开始预适应训练(15m/min,30min/d×5d),之后进行间歇运动[25 m/min(85%~90%V02max)X 7min 和 15m/min(50%~60%V02max)X 3min依次交替],60min/次×1次/d,5d/wk×4wk。训练结束后次日腹腔麻醉,经右颈总动脉逆行插管测定血流动力学指标,评价心功能。之后迅速断头处死,0℃-4℃取材,石蜡切片用于HE、Masson和免疫荧光染色,测定胫骨前肌细胞横截面积,心肌胶原容积百分比,以及α-actinin、Myosin和HSP70表达。Western Blot检测胫骨前肌和心肌 MuRF1、MAFbx、TNF-α、NF-κB、cTnⅠ、Myosin、α-actinin和HSP70蛋白表达,RT-qPCR检测MuRF1和MAFbx基因表达。研究结果:(1)心梗导致心肌MuRF1和MAFbx显著升高,间歇运动可显著抑制其表达;间歇运动和TNF-α抑制剂依那西普共同干预可进一步抑制心肌MuRF1和MAFbx的表达。(2)心梗导致炎性因子TNF-α和核转录因子NF-κB(pp65)表达升高,间歇运动可显著降低二者的表达;间歇运动和TNF-α抑制剂依那西普共同干预可进一步降低二者的表达。(3)心梗导致cTnⅠ和α-actinin蛋白表达显著减少,α-actinin发生结构性紊乱,心肌胶原纤维大量增生,胶原纤维容积百分比显著提高,心功能显著受损;间歇运动可显著提高心梗心肌cTn I和α-actinin蛋白表达,改善α-actinin结构紊乱,显著降低胶原纤维容积百分比,改善心功能;间歇运动和TNF-α抑制剂依那西普共同干预进一步提高cTnⅠ和α-actinin蛋白表达,进一步改善α-actinin结构紊乱,降低胶原纤维容积百分比,进一步改善心脏的舒张功能。(4)心梗大鼠胫骨前肌重量/胫骨长度比值、细胞横截面积、骨架蛋白Myosin和α-actinin蛋白表达降低;间歇运动可显著提高心梗大鼠胫骨前肌重量/胫骨长度比值、细胞横截面积、Myosin和1-actinin蛋白表达水平;间歇运动和炎性因子抑制剂依那西普可进一步提高心梗大鼠胫骨前肌重量/胫骨长度比值、细胞横截面积、Myosin和α-actinin的蛋白表达水平。(5)心梗大鼠胫骨前肌MuRF1和MAFbx基因和蛋白表达显著升高;间歇运动可显著降低胫骨前肌MuRF1和MAFbx基因和蛋白表达;间歇运动和炎性因子抑制剂依那西普可进一步降低MuRF1和MAFbx基因和MuRF1蛋白表达水平。(6)心梗大鼠胫骨前肌炎性因子TNF-α、核转录因子NF-κB(pp65)蛋白显著升高;间歇运动可显著降低心梗大鼠胫骨前肌TNF-α/NF-κB(pp65)的表达;间歇运动和炎性因子抑制剂依那西普可进一步降低心梗大鼠胫骨前肌TNF-α/NF-κB(pp65)的表达。(7)心梗大鼠胫骨前肌的胞浆和胞核HSP70和MuRF1蛋白表达显著升高;间歇运动可进一步升高其胞浆和胞核HSP70表达,降低MuRF1蛋白表达。(8)心梗大鼠胫骨前肌糜蛋白酶活性升高;间歇运动可降低糜蛋白酶活性。表明,间歇运动可降低骨骼肌蛋白酶体活性。(9)间歇运动可能通过降低TNF-α水平,升高骨骼肌内源性HSP70的表达,抑制NF-κB的磷酸化水平和MuRF1的表达,进而抑制蛋白酶体活性,从而起到抑制骨骼肌蛋白泛素化降解,对心梗大鼠骨骼肌起到保护效应。研究结论:(1)心梗导致心肌收缩蛋白表达显著减少,心肌胶原纤维大量增生和心肌替代性纤维化,损害心功能,降低骨骼肌质量和收缩蛋白表达以及肌细胞横截面积,骨骼肌发生萎缩现象;间歇运动可显著增加心肌收缩蛋白表达,降低心肌胶原纤维和心肌替代性纤维化,改善心功能,增加骨骼肌质量和收缩蛋白表达以及细胞横截面积,改善骨骼肌蛋白降解现象;与单独的间歇运动比较,间歇运动和炎性因子抑制剂依那西普共同干预对心肌和骨骼肌的保护效应更显著。(2)心梗导致心功能降低及运动改善心梗心功能与心肌MuRF1表达变化关系密切;间歇运动改善心梗心功能可能与心肌TNF-α/NF-κB/MuRF1信号通路的抑制有关。(3)间歇运动降低心梗大鼠骨骼肌TNF-α水平,升高骨骼肌内源性HSP70的表达,抑制骨骼肌NF-κB的磷酸化水平和MuRF1的表达,进而抑制蛋白酶体活性,抑制骨骼肌蛋白质泛素化降解,从而起到对骨骼肌的保护作用。
【学位授予单位】:陕西师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:G804.2

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