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《陕西师范大学》 2014年
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超声联合微泡造影剂与阿霉素的协同抗癌效应研究及机制分析

杨爽  
【摘要】:阿霉素(Doxorubicin,DOX)是一种蒽环类抗肿瘤药物,被普遍应用于临床,抗癌谱广且活性较强。然而,由于它极易引起机体的副作用,应用颇受限制。近年来,超声微泡造影剂(Ultrasound microbubble contrast agents,MBs)介导的超声治疗作为一种非侵袭性疗法正逐渐进入人们的视野。通过将其引入抗癌治疗,可明显改善抗癌药物在胞内的传递效率,提高胞内的药物含量,同时,也可有效降低药物引发的毒副作用。因此,这种将化疗与MB-超声相结合的新型治疗手段从众多抗癌疗法探索中脱颖而出。基于课题组前期工作,本研究采用低强度聚焦超声,结合DOX及医用微泡造影剂SonoVue,作用于体外培养的人白血病细胞K562。通过分析联合处理后K562细胞内有关细胞死亡、DNA损伤、活性氧生成及线粒体膜电位等指标的变化,初步探讨DOX联合MB-超声杀伤K562细胞的作用机理,期望能为超声化疗(Sonochemotherapy,SCT)的临床应用提供相应的实验基础及理论依据。目前取得的研究结果如下:1、MTT法检测发现,超声对K562细胞的损伤效应呈明显的超声强度依赖及细胞密度依赖性,且前者现象更加明显。DOX对K562细胞产生的增殖抑制效应呈药物剂量、孵育时间及细胞密度依赖性,2×l05cells/ml可能为本实验条件下观察杀伤效应的最优细胞密度。超声结合DOX对K562细胞的杀伤效应与DOX的浓度、超声强度及孵育时间也密切相关。优化参数下,DOX与超声两者联合即可引起细胞存活率的协同性降低。值得关注的是,在加入MB后,DOX与不同强度的超声相联合均可进一步杀伤细胞,其中,当强度为3 W时,协同杀伤效应较其余组别更为明显。此外,研究采用GuavaViacount结合流式细胞仪对细胞存活率进行了即时检测,结果证实,相同参数条件下的超声能够激活MB,影响细胞存活率。2、荧光分光光度法检测发现,本实验条件下的MB可显著增强单纯超声引起的空化效应。利用流式细胞仪分别结合FD500及FDA检测细胞质膜通透性的变化,结果显示,MB-超声处理后,FD500的摄入量较超声组显著增强;FDA大量溢出,且与超声组相比亦具有显著性差异。此外,通过检测DOX在K562细胞内的含量,证实MB-超声处理组的DOX摄入量较其余组别明显上升。由此推测,超声可能通过激活MB,增强空化效应,加剧细胞膜的受损程度,以提高胞内的DOX含量,并引发胞内一系列生物学效应。3、经Annexin V-PE/7-AAD荧光双染法结合流式细胞术分析,发现MB-超声处理可进一步加剧DOX引起的细胞坏死。4、DOX联合MB-超声后,片段化DNA含量较其余各组明显增多。采用DAPI染色法观察细胞核的变化,发现DOX+ MB-超声组的核亮染比率也较其他组别显著升高。提示DOX联合MB-超声可协同性增强K562细胞发生DNA损伤。5、DOX联合MB-超声组的活性氧产量与其余各组相比明显升高,同时,线粒体膜电位协同性下降。表明活性氧可能参与了 SCT杀伤细胞的过程,而线粒体可能是此过程中的靶标之一。
【学位授予单位】:陕西师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R96

【参考文献】
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