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《兰州大学》 2011年
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几种典型内分泌干扰物与人血清白蛋白相互作用的研究

谢晓芸  
【摘要】:随着社会经济和科学技术的不断发展和进步,大量新合成的化学物质不断涌现,这些发明创造在推动人类文明前进的同时,也产生了严重的污染问题。这些有害物质残留于环境中,通过饮食、呼吸、皮肤接触等途径进入机体,与蛋白质、酶、核酸等生物大分子发生直接或间接的作用,从而影响其功能或改变其特性,进而对人体和动物产生危害。鉴于人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)的重要生理意义,研究毒性物质与HSA的相互作用已成为从事生命科学、化学和环境科学等领域科研工作者共同关注的课题之一。基于开展有毒物质与蛋白质相互作用的重要意义及国内外研究趋势,本学位论文用分子对接模拟技术研究了双酚A、邻苯二甲酸酯及烷基酚三类典型的内分泌干扰物与HSA的结合位点及作用力类型,从理论上预测了HSA与这些物质结合的可能性;同时将荧光、紫外、红外、圆二色谱多种光谱方法相结合,考察了双酚A、邻苯二甲酸酯类及烷基酚类内分泌干扰物与HSA相互作用的机理;通过荧光共振能量转移确定了HSA分子中色氨酸残基214与受体分子之间的键合距离。 本学位论文分为四章: 第一章:简要介绍了内分泌干扰物的来源和危害;对蛋白质的结构、性质及其与配体分子相互作用的研究方法、进展和应用做了简要介绍,论述了开展内分泌干扰物与蛋白质相互作用的意义,综述了其研究进展。 第二章:应用分子模拟技术和光谱法研究了模拟生理条件下双酚A与HSA之间的相互作用。通过分子对接确定了双酚A与HSA的结合区域及结合自由能的大小。借助荧光猝灭法确定了两者的结合位点数、不同温度下的结合常数。根据Van't Hoff方程计算出了反应的热力学参数。依据红外光谱及圆二色谱探讨了双酚A对HSAZ二级结构含量的影响,并利用能量转移理论确定了双酚A与HSA间的键合距离。 第三章:使用光谱和分子对接方法研究了邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸丁基苄酯和邻苯二甲酸乙基已酯三种邻苯二甲酸酯类内分泌干扰物分别与HSA的相互作用。荧光滴定实验表明邻苯二甲酸二甲酯与HSA的结合只有一类结合位点,而邻苯二甲酸丁基苄酯和邻苯二甲酸乙基已酯与HSA的结合具有两类结合位点。热力学参数证实了疏水作用在它们结合过程中起主导作用。时间分辨荧光显示三种内分泌干扰物的加入使得人血清白蛋白的色氨酸残基的荧光寿命有所降低,从而表明它们结合在蛋白的亚结构域ⅡA区。依据紫外光谱和圆二色性光谱定性定量测定了三种内分泌干扰物对HSA构象的影响。 第四章:首次详细研究了两种烷基酚类内分泌干扰物4-特辛基酚和4-壬基酚分别与HSA相互作用的荧光增强效应,测定了不同温度下的结合常数,通过Van't Hoff方程确定了反应的熵变和焓变。HSA中色氨酸残基的荧光寿命的降低表明蛋白的色氨酸荧光团所处的环境极性有所降低,蛋白的构象发生了变化。紫外光谱和圆二色光谱获得的信息也表明了两种烷基酚对蛋白构型的影响;此外利用Forster能量转移理论,确定了两种烷基酚与蛋白间的键合距离。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R346

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【参考文献】
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