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《兰州大学》 2014年
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幽门螺杆菌感染增强CIP2A在胃癌中的表达及其临床意义

赵永勋  
【摘要】:目的 胃癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。胃癌发生是经过多步骤、多因素、多基因共同参与的过程,幽门螺杆菌感染是胃癌发生最主要的生物学因素,CIP2A是新发现的内源性致癌因子,幽门螺杆菌感染对CIP2A产生的影响在胃癌发病机制中的作用仍不清楚。本研究的目的是通过使用幽门螺杆菌感染胃癌细胞MKN-45,观察对胃癌细胞中CIP2A表达的影响以及对胃癌细胞增殖能力的改变,证明幽门螺杆菌感染对胃癌细胞生物学行为的影响;通过检测胃癌患者组织中CIP2A、p-JNK2蛋白表达以及幽门螺杆菌在胃癌组织中的感染状态,分析胃癌组织中CIP2A、p-JNK2蛋白表达与幽门螺杆菌感染的相关性,阐明胃癌组织中CIP2A蛋白表达的临床意义和预后判断价值。为进一步明确胃癌中JNK2信号通路介导幽门螺杆菌增强CIP2A表达和胃癌细胞生物学改变的作用机制,以及幽门螺杆菌感染诱发胃癌的机制提供理论依据。 方法 采用幽门螺杆菌与胃癌细胞MKN-45共同培养,用实时荧光定量PCR法和Western blot法分别检测CIP2A mRNA和蛋白表达变化,Western blot法检测JNK2、ATF2信号分子的磷酸化激活水平,使用JNK2抑制剂SP600125阻断和通过siRNA干扰沉默CIP2A后,实时荧光定量PCR法和Western blot法检测CIP2A mRNA和蛋白表达水平改变,MTT法和克隆形成实验检测JNK2抑制剂阻断及siRNA干扰沉默CIP2A前后细胞增殖和克隆形成能力改变,揭示幽门螺杆菌感染对胃癌细胞生物学行为的影响;通过免疫组织化学法检测CIP2A、 p-JNK2在胃癌组织中表达以及Warthin-Starry银染色法和快速尿素酶试验检测幽门螺杆菌在胃癌组织中的感染状态,分析胃癌组织中CIP2A、p-JNK2表达与幽门螺杆菌感染和临床病理特征的相关性,采用Kaplan-Meier生存曲线分析CIP2A蛋白阳性表达与患者总生存率的相关性,应用Cox比例风险回归预后模型进行患者预后因素分析,阐明胃癌中CIP2A蛋白表达的临床意义和预后判断价值。 结果 以细胞与细菌为1/100浓度共培养后幽门螺杆菌感染能显著诱导MKN-45胃癌细胞中CIP2A表达增高,CIP2A mRNA和蛋白水平升高表现一致的趋势,均呈现明显时间依赖性增强。通过对JNK2通路信号分子JNK2和ATF2磷酸化激活检测表明,幽门螺杆菌感染也能显著诱导p-JNK2和p-ATF2水平升高,也呈现明显时间依赖性增强,二者表达具有一致性。加用20μM的JNK2抑制剂SP600125预处理细胞能够显著减弱幽门螺杆菌感染诱导的CIP2A mRNA和蛋白表达水平,而且MTT法检测显示也显著降低基础的和幽门螺杆菌诱导的MKN-45胃癌细胞增殖活力。通过siRNA干扰沉默CIP2A能够显著减弱幽门螺杆菌诱导的CIP2A mRNA和蛋白高表达水平,MTT法和克隆形成实验表明也显著抑制幽门螺杆菌诱导的MKN-45胃癌细胞增殖和克隆形成能力。JNK2信号通路激活是幽门螺杆菌诱导CIP2A表达增高和促进细胞增殖的原因之一。组织学检测提示CIP2A和p-JNK2蛋白在胃癌组织中高表达,CIP2A蛋白阳性表达与胃癌浸润深度、淋巴结转移密切相关,与其它临床病理特征无关,p-JNK2蛋白阳性表达与临床病理特征均无相关性,且CIP2A和p-JNK2蛋白阳性表达存在显著正相关。正常人群幽门螺杆菌感染率为40%,而胃癌患者中明显升高达67.7%有显著性差异,幽门螺杆菌感染组胃癌组织中CIP2A和p-JNK2蛋白阳性表达率显著增高,提示胃癌组织中幽门螺杆菌感染增强CIP2A和p-JNK2蛋白表达。通过Kaplan-Meier生存分析表明胃癌组织中CIP2A蛋白阳性表达与患者总生存率显著相关,p-JNK2蛋白阳性表达与患者总生存率没有相关性,Cox比例风险回归模型单因素和多因素预后分析表明淋巴结转移、肿瘤浸润深度、CIP2A蛋白阳性表达是影响胃癌患者总生存率的独立预后因素。 结论 幽门螺杆菌感染能显著增强胃癌细胞MKN-45中CIP2A表达和促进胃癌细胞增殖通过激活JNK2/ATF2信号通路,干扰沉默CIP2A能显著抑制幽门螺杆菌诱导的CIP2A表达、胃癌细胞增殖及克隆形成能力。胃癌患者幽门螺杆菌感染率高于正常人群,幽门螺杆菌感染增强胃癌组织中CIP2A和p-JNK2蛋白表达,CIP2A和p-JNK2蛋白阳性表达存在显著正相关,CIP2A蛋白阳性表达与胃癌浸润深度、淋巴结转移密切相关,CIP2A蛋白阳性表达与胃癌患者总生存率显著相关,CIP2A蛋白阳性表达是影响胃癌患者预后的独立因素。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R735.2

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