收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

通过促氧化策略设计姜黄素导向的癌预防试剂

刘国运  
【摘要】:活性氧(ROS)是通过线粒体的电子传递链和氧代谢酶的反应产生的含氧物种。与正常细胞相比,癌细胞由于致癌原刺激、代谢活性的提高以及线粒体功能紊乱,呈现出提高的ROS水平和改变的氧化还原状态,使其更加容易受损于ROS水平的提高。这提供了一种基于促氧化作用设计癌预防和治疗试剂的策略,即使用外源性的ROS产生试剂(促氧化剂)或是氧化还原干预试剂进一步提高细胞内ROS的产生来杀死癌细胞。对胞内氧化还原的干预非常容易通过含有Michael加成受体单元(α,β-不饱和羰基)的小分子亲电试剂与氧化还原活跃的蛋白的硫醇负离子发生共轭加成来实现。饮食类多酚-姜黄素(curcumin)作为含有Michael加成受体单元的癌预防药物明星分子,引起研究者相当的兴趣。我们设计和合成了一系列在苯环上具有不同取代基和位置的姜黄素单羰基类似物,系统性地研究了它们诱导癌细胞凋亡的活性以及相关的化学和生物学机制。发现:与先导化合物姜黄素相比,邻位双取代的类似物(A1,B1和C1)呈现出显著更高的抑制人肝癌(HepG2)和肺癌细胞(A549)增殖、诱导其凋亡和细胞周期阻滞活性。有趣的是,这些活性与其Michael加成受体依赖的促进胞内ROS生成(促氧化)的能力直接相关。实验证实:它们通过Michael加成受体单元能够不可逆地抑制硫氧还蛋白还原酶(TrxR),其修饰物诱导NADPH氧化酶的活性,从而促进胞内ROS的生成。这种促进ROS生成的能力不仅依赖于其对TrxR的抑制活性,也依赖于其修饰的TrxR对NADPH氧化酶的诱导活性。后者对促进活性氧生成更为重要。活性氧的生成不仅伴随着氧化还原平衡的破坏,而且随后诱导了钙离子内流、脂质过氧化、线粒体膜电位的崩溃,并最终导致凋亡酶caspase-9和3的表达提高,从而诱导凋亡的发生。本工作证实了基于促氧化策略设计姜黄素导向的癌预防试剂的可行性;提供了如何设计姜黄素导向的癌预防试剂的重要信息。本工作的创新性体现在如下几个方面:(1) 提供了通过促氧化作用设计姜黄素导向的癌预防试剂的范例。发现了重要的先导化合物邻位双三氟甲基取代的A1。(2) 发现了苯环上取代基的电子效应和位置效应显著影响着单羰基姜黄素类似物的抑制HepG2和A549细胞增殖活性。其中,邻位三氟甲基的引入是改善这个活性最有效的方式。(3) 证实了姜黄素及其活性类似物抑制A549细胞增殖和诱导其凋亡活性与它们Michael加成受体依赖的促进胞内ROS生成的能力直接相关。(4) 证实了外加的GSH和NAC抑制促氧化介导的凋亡是主要来自于它们作为亲核试剂,从“源头”上阻断ROS的生成。(5) 证实了姜黄素的活性类似物促进胞内ROS生成来自于其修饰的TrxR诱导了NADPH氧化酶的活性。线粒体和铁蛋白并没有参与此过程。(6) 证实了姜黄素及其活性类似物通过ROS介导的凋亡活性不仅依赖于其抑制TrxR的活性,也依赖于其修饰的TrxR对NADPH氧化酶的诱导活性。而后者对其凋亡活性发挥着更为重要的作用。(7) 证实了一系列ROS依赖的细胞学事件,包括伴随的氧化还原状态(GSH/GSSG的比值)的改变、随后的脂质过氧化、胞内的钙流提高、线粒体膜电位的下降以及最终的凋亡酶caspase-3和9的激活。课题组前期工作显示:通过苯环的插入,消除导致姜黄素不稳定性的活性亚甲基单元,所合成的双查尔酮类似物(BC1),呈现出比母体分子更为优异的抑制癌细胞增殖和诱导其凋亡活性。基于吸电子的三氟甲基的引入能够有效改善药物的亲酯性和代谢稳定性以及第一部分工作所证实的邻位三氟甲基在诱导癌细胞凋亡的重要角色,我们合成了邻位双三氟甲基取代的双查尔酮(BC2)。发现其具有比姜黄素和BC1更为显著的抑制A549细胞增殖和诱导其凋亡活性,甚至优于A1。BC2诱导细胞凋亡的化学和生物学机制与A1相同。其活性的进一步提高,来自于其更强的诱导胞内生成ROS的能力。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前15条
1 张智岩;张玥;;姜黄素的提取分离及其抗肿瘤作用的研究现状[J];中国中医药现代远程教育;2017年22期
2 于留荣;李吉来;;粤产姜黄中姜黄素的含量测定[J];中药材;1987年05期
3 王胜男;高博闻;;类姜黄素化合物的合成和药理活性的研究进展[J];人参研究;2018年06期
4 黄和金;熊国祚;庹勤慧;;姜黄素治疗外周动脉疾病研究进展[J];现代医药卫生;2018年01期
5 刘芳;张倩;李锐;肖洪涛;邝婷婷;欧阳雪倩;殷恒福;;表面活性剂对姜黄素类成分水溶性与抗肝纤维化作用的影响[J];中草药;2018年08期
6 向星亮;王玄源;时庆欣;金姝娜;宋成武;黄荣增;;四川省遂宁和乐山地区姜黄中微量姜黄素含量的差异性研究[J];长江大学学报(自科版);2017年20期
7 张梓航;苌美燕;张芳;司海燕;贾鹏飞;;一种姜黄素类天然化合物的全合成研究[J];煤炭与化工;2013年05期
8 唐传核,彭志英;姜黄素类物质的生理功能以及其抗氧化机制[J];中国食品添加剂;2000年04期
9 陈鼎灏;;姜黄素类化合物的药理作用及应用研究进展[J];化工管理;2018年33期
10 周双生;薛璇;姜波;鲁传华;田玉鹏;蒋明华;;姜黄素类铂(Ⅱ)配合物的合成及其抗肿瘤活性[J];化学学报;2011年19期
11 曾瑾;李青苗;王晓宇;戴瑛;周丽娟;赵军宁;;基于抗Aβ1-42淀粉样蛋白活性的不同产地姜黄质量评价研究[J];中药药理与临床;2019年01期
12 黄萌萌;马振中;刘聪燕;刘玉萍;瞿鼎;陈彦;;~(60)Co-γ辐照前后姜黄HPLC指纹图谱和姜黄素含量变化研究[J];中草药;2019年08期
13 周双生;薛璇;姜波;魏冬;田玉鹏;;姜黄素类铂(Ⅱ)配合物的合成及其光学性质[J];合肥师范学院学报;2011年03期
14 范九良;汪玉梅;周双生;;姜黄素类铂(Ⅱ)配合物的合成及其与DNA键合作用研究[J];合肥师范学院学报;2010年03期
15 刘军凯;牛丽红;安莲英;;郁金药材中姜黄素类成分含量测定方法研究[J];广东微量元素科学;2009年12期
中国重要会议论文全文数据库 前2条
1 卜宪章;邵伟艳;仇旭;左应林;周斌华;刘浩;杜军;;基于天然分子片段的结构改造:多靶标4-芳烯姜黄素类活性分子的发现及其抗肿瘤作用[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
2 刘奇铎;;郁金中姜黄素类测定[A];2004年全国中药研究暨中药房管理学术研讨会论文汇编[C];2004年
中国博士学位论文全文数据库 前8条
1 蒋永福;二苯烯酮姜黄素类似化合物的设计、合成及其生物活性研究[D];广东工业大学;2014年
2 旷春桃;姜黄素的包合、结构修饰及姜黄饲料添加剂研究[D];中南林业科技大学;2012年
3 刘国运;通过促氧化策略设计姜黄素导向的癌预防试剂[D];兰州大学;2012年
4 雷湘;复方大黄素组合抗柯萨奇病毒和疱疹病毒的研究[D];湖北中医学院;2008年
5 肖扬;姜黄素对人骨肉瘤细胞影响的实验研究[D];中南大学;2008年
6 王海波;基于亲电修饰策略设计荜茇酰胺和姜黄素导向的谷胱甘肽-S-转移酶抑制剂和抗癌试剂[D];兰州大学;2017年
7 胡忠玄;以糖尿病鼠评估电纺明胶奈米纤维结合中草药于皮肤组织修复之应用与评估[D];安徽医科大学;2017年
8 李琰;肉桂酸、姜黄素、肉桂醛和丹参酮导向的癌预防试剂的设计、合成及机制研究[D];兰州大学;2014年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 向星亮;基于靶标性代谢组学技术姜黄发酵前后姜黄素类成分的差异性研究[D];湖北中医药大学;2019年
2 顾贞雨;姜黄素及其衍生物铂(Ⅱ)配合物的合成、表征及体外光细胞毒性研究[D];河北大学;2018年
3 陈晓;姜黄素—维生素E衍生物的合成及其纳米乳的体外活性评价[D];广州中医药大学;2016年
4 郭辰旭;新型连续流动超声辅助提取技术用于姜黄素的提取[D];大连医科大学;2018年
5 张海威;姜黄素体外肝代谢产物检测及姜黄素与其代谢产物透体外血脑脊液屏障模型研究[D];河北北方学院;2018年
6 曹淑情;纳米技术改善姜黄素口服吸收的研究[D];广州中医药大学;2018年
7 肖冰;姜黄素与金属离子的相互作用研究[D];石河子大学;2017年
8 张镇标;姜黄素氢化物的抗炎、抗腹水瘤活性研究[D];广州中医药大学;2017年
9 王远苹;姜黄素纳晶复方胶囊的制备及生物利用度考察[D];广东药科大学;2017年
10 刘彬;工程大肠杆菌合成姜黄素与四氢姜黄素[D];天津大学;2016年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978