收藏本站
《兰州大学》 2017年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

JAK2激酶和SMO受体的分子动力学模拟及药物设计

李姣姣  
【摘要】:随着学科的交叉及计算机相关技术的发展,利用计算机方法提取、处理和分析海量的生物化学信息成为学科发展的必然。本文利用分子对接、分子动力学模拟等计算技术,研究了JAK2激酶和SMO受体两种蛋白与相应抑制剂的作用机制,并改造和设计了更有潜力的新型抑制剂分子。主要内容包括:第一章:我们对计算机辅助药物设计的理念及其方法做了简要阐述,突出计算技术在药物发展中的重要性。此外,基于计算机辅助药物设计的方法,我们对所研究的JAK2激酶和SMO受体两种药物靶标的分子基础进行了综述。第二章:鉴于四个JAKs家族成员在结构和功能上的保守性,发展高选择性JAK2抑制剂面临巨大挑战。对噻吩并吡啶衍生物19在四个JAKs家族成员中选择性抑制JAK2的作用机制进行了研究,结果显示非极性作用和铰链区的氢键作用是分子19选择性抑制JAK2的重要因素;相比JAK1、JAK3和TYK2的等位残基,JAK2的残基Glu930、Leu932和Gly935起选择性的关键作用。为验证以上结果,另一个具有JAK2高选择性的噻吩并吡啶衍生物22被做了同样的计算分析,并获得一致的选择性机制。基于该机制的结果分析设计出了几个新抑制剂分子,并进一步采用综合计算的实验方法,预测出新分子抑制JAK2具有高活性和高选择性。这些优良的结果不仅说明我们的体系模型和结果分析的可靠性而且可以为我们发展更高效的JAK2抑制剂提供分子水平上的依据。第三章:作用于JAK2活性构象的Ⅰ型抑制剂大量涌现,而对于结合在非活性构象的ATP结合位点和别构位点的Ⅱ型JAK2抑制剂,却有较少的研究。我们研究了Ⅰ型、Ⅱ型抑制剂分别作用于JAK2 DFG-in和DFG-out构象的作用机制的异同,并通过扬长避短设计新Ⅱ型JAK2抑制剂。比较Ⅰ型JAK2抑制剂噻吩并吡啶衍生物的作用机制,发现复合物的结合能力主要源于Ⅰ型与ATP结合口袋内残基E930和L932形成的氢键作用和与残基V863、Y931和R980形成的疏水作用。对于Ⅱ型抑制剂BBT594和CHZ868,Ⅰ型头部结构作用在ATP结合位点的作用模式与Ⅰ型抑制剂是非常相似的,Ⅱ型尾部和linker结构通过与残基E898和D994形成的氢键作用和与残基L902、L893和F995形成的强疏水作用被稳定在独特的别构位点内。基于以上分析结果,新Ⅱ型JAK2抑制剂被合理的组装和设计,并进一步用综合计算模型评估生物活性。新分子在JAK2 DFG-out构象的ATP结合位点和别构位点的相互作用是我们所期待的,这也说明我们对两种JAK2抑制剂在结构和能量上的洞悉可以有效的促进Ⅱ型JAK2抑制剂的发展进程。第四章:SMO受体是刺猬通路重要的信号转换器,作为药物靶标可以有效地抑制肿瘤。SMO受体的D473H突变导致药物LDE-225产生耐药性而药物LEQ-506却没有产生耐药性。我们针对药物LDE-225和LEQ-506与野生型和突变型SMO受体发生的耐药性和非耐药性作用机制进行了探索。结果显示D473H突变打破了残基473与残基R400和Q477形成的盐桥,导致TM6结构朝内移动。比较两个药物的作用机制发现,在突变体复合物中耐药性药物LDE-225的结合空腔体积有明显的减小,不利的结合主要归因于具有强极性的突变残基H473与LDE-225的非极性苄基的排斥作用,而且由于盐桥的缺失,导致残基R400和Q477与LDE-225有弱的作用贡献;对于非耐药性药物LEQ-506,D473H突变导致受体TM6的结构变化并没有对LEQ-506产生影响。对药物耐药性在结构和能量上的详解将会为合理设计更有潜力的SMO受体抑制剂提供有效的策略依据。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TQ460.1

【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 毛星;;火灾动力学模拟软件第6版[J];消防科学与技术;2010年08期
2 王丽,边秀房,李辉;金属Cu液固转变及晶体生长的分子动力学模拟[J];物理化学学报;2000年09期
3 滕智津,韩振为;分子动力学模拟在蛋白质固体表面吸附构象转变中的应用[J];化学工业与工程;2005年03期
4 黄金保;刘朝;江德正;;分子动力学模拟在聚合物热解中的应用[J];功能高分子学报;2009年01期
5 马云霞;赵慧霞;杨晓峰;;分子动力学模拟的基本步骤及误差分析[J];硅谷;2012年03期
6 吴方棣;郑辉东;刘俊劭;郑细鸣;;分子动力学模拟在化工中的应用进展[J];重庆理工大学学报(自然科学);2013年10期
7 徐英武,王存新,施蕴渝;环孢霉素A分子的随机动力学模拟[J];中国科学(B辑 化学 生命科学 地学);1993年07期
8 王慧娟;陈成;邓联文;江建军;;硅晶体中点缺陷结合过程的分子动力学模拟[J];材料科学与工程学报;2007年02期
9 刘倩;岳红;张慧军;庄昌清;;聚合物共混相容性分子动力学模拟进展[J];材料开发与应用;2011年03期
10 岳雅娟;刘清芝;伍联营;胡仰栋;;有机分子在聚乙烯膜中扩散过程的分子动力学模拟[J];化工学报;2012年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 黄庆生;吴洪明;吴建华;;用纳米孔道测定蛋白质序列的分子动力学模拟[A];第八届全国生物力学学术会议论文集[C];2006年
2 岳红伟;王艳;陈光巨;;不同的识别剂、剪切剂对接到DNA上的动力学模拟比较[A];中国化学会第27届学术年会第14分会场摘要集[C];2010年
3 言天英;高学平;Gregory A.Voth;;分子动力学模拟离子液体的结构与动力学性质[A];中国化学会第九届全国量子化学学术会议暨庆祝徐光宪教授从教六十年论文摘要集[C];2005年
4 黄世萍;;分子筛中烷烃的甲基旋转动力学:分子动力学模拟研究[A];中国化学会第26届学术年会理论化学方法和应用分会场论文集[C];2008年
5 田国才;华一新;;分子动力学模拟研究离子液体中水分子的光谱和动力学[A];中国化学会第26届学术年会理论化学方法和应用分会场论文集[C];2008年
6 王后芳;雷鸣;;小分子抑制剂与甲状腺结合前清蛋白对接,分子动力学模拟及结合自由能计算研究[A];中国化学会第26届学术年会化学信息学与化学计量学分会场论文集[C];2008年
7 张辉;李全伟;李英;李志强;;泡沫液膜的分子动力学模拟及泡沫析液机制的研究[A];中国化学会第十二届胶体与界面化学会议论文摘要集[C];2009年
8 徐爱进;周哲玮;胡国辉;;固体平板上超薄水膜润湿过程的分子动力学模拟[A];庆祝中国力学学会成立50周年暨中国力学学会学术大会’2007论文摘要集(下)[C];2007年
9 张继伟;卞富永;施国军;徐四川;;多巴胺在细胞膜中扩散和透过分子动力学模拟研究[A];第八届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2013年
10 赵克杰;陈常青;;铜单晶中纳米孔洞生长尺度效应的分子动力学模拟[A];庆祝中国力学学会成立50周年暨中国力学学会学术大会’2007论文摘要集(下)[C];2007年
中国重要报纸全文数据库 前2条
1 ;曙光超级计算机缩短病毒研究时间[N];中国电子报;2006年
2 记者 耿挺;铝如何对人体造成伤害[N];上海科技报;2014年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 牛余珍;基于增强采样分子动力学模拟的蛋白质和小分子相互作用热力学和动力学研究[D];兰州大学;2017年
2 张云安;微尺度下单晶硅疲劳失效机理的分子动力学模拟研究[D];国防科学技术大学;2014年
3 于华;蛋白质—肽相互作用的分子动力学模拟研究[D];浙江大学;2015年
4 张仕通;层状复合金属氢氧化物理论模拟分子力场的建立及其结构拓扑转变研究[D];北京化工大学;2015年
5 冯婷婷;几种重要疾病蛋白和抑制剂相互作用机理的分子动力学模拟研究[D];中国科学技术大学;2015年
6 郑耀庭;金属表面初期氧化行为的原位拉曼实验及分子动力学模拟[D];华东理工大学;2015年
7 刘金峰;发展和应用分块的量子化学方法进行生物大分子性质计算和动力学模拟[D];华东师范大学;2016年
8 马义丁;拥挤环境下的高分子扩散动力学[D];中国科学技术大学;2016年
9 杨光;微纳电化学葡萄糖生物传感器的分子动力学模拟研究[D];浙江大学;2017年
10 张艳军;埃博拉病毒VP35与抑制剂、碳纳米管和dsRNA作用模式及机理的分子动力学模拟研究[D];中国科学技术大学;2017年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李姣姣;JAK2激酶和SMO受体的分子动力学模拟及药物设计[D];兰州大学;2017年
2 代春月;白细胞介素IL-8及受体CXCR1的分子动力学模拟[D];华南理工大学;2015年
3 王正;RO/R_2O-Al_2O_3-SiO_2熔体粘度特性的分子动力学模拟[D];山东建筑大学;2015年
4 钟建峰;抑杂剂与离子型稀土矿中铝杂质相互作用的分子动力学模拟分析[D];江西理工大学;2015年
5 相敏;金属熔体特征温度的分子动力学模拟[D];西安工业大学;2015年
6 胡立梅;蛋白质在材料表面吸附的分子动力学模拟[D];山东大学;2015年
7 赵智博;两种与癌症相关的酶的结构与活性的分子模拟研究[D];哈尔滨工业大学;2015年
8 黎迪晖;水碱浸泡条件下环氧树脂的性能演化与分子动力学模拟[D];哈尔滨工业大学;2015年
9 郭子凤;碲基材料热导率的分子动力学模拟[D];广西大学;2015年
10 李晶晶;服饰皮革材料热稳定性的分子动力学模拟研究[D];武汉纺织大学;2015年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026