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《兰州大学》 2017年
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强啡肽来源的抗菌肽的设计及活性研究

王娟丽  
【摘要】:近年来,因抗生素滥用所引起的细菌耐药性感染已经成为全球性问题,严重威胁着人类健康。抗菌肽因其良好的抗菌活性和不易使细菌产生耐受的特性,一直活跃在国际学术研究的热点领域,有望成为新型抗生素的候选药物,并极大改善细菌感染类疾病的治疗现状。神经肽(NPs)是一类广泛存在于神经细胞或组织的小分子肽类物质,具有信号运输、免疫调节及抗菌等多重生物学活性。强啡肽(DYN)是继脑啡肽(ENK)之后于1979年发现的又一类神经肽,它除了参与行为调节和镇痛外,还能够穿过神经或非神经细胞,具有同抗菌肽类似的结构与理化性质。因此,基于抗菌肽、神经肽结构的相似性和功能的交叉性,我们对神经肽系列的强啡肽进行改造并合成了BA系列抗菌肽类似物。在体外抗菌活性筛选及细胞毒性评价的过程中发现,与母肽DYN相比,绝大多数BA类似物不仅保留了其低毒的特性,而且体外抗菌活性也得到了大幅度的提升。同时,在以BA-100/BA-84、BA-48/BA-52、BA-61/BA-85、BA-37/BA-83、BA-39/BA-87及BA-34/BA-103等代表性类似物的研究中发现,疏水性作为重要的理化参数,不仅影响类似物的杀菌速率,而且适宜范围内的改变能够使类似物在铜绿假单胞菌(P.aeruginosa 27853)和金黄色葡萄球菌(S.aureus 25923)间表现出作用活性差异,通常即使细菌失去细胞壁也不能消除这种差异。最后,我们又根据BA类似物在P.aeruginosa 27853和S.aureus 25923间作用活性所表现出的偏好性,选择最具代表性的BA-100、BA-83及BA-103等类似物,研究了其作用机制及在生物膜感染防治中的应用,发现BA类似物主要通过膜裂解机制而有选择性地发挥其抑杀活性,同时具有低浓度抑制P.aeruginosa 27853或S.aureus 25923生物膜形成,以及高浓度破坏S.aureus25923已形成生物膜的作用。总之,DYN经设计改造后,对其类似物所进行的抗菌活性、机制以及应用研究,不仅扩充了抗菌肽种类,而且对降低细菌耐药机制的影响具有重要意义。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R91;R96

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