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《兰州大学》 2017年
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一种靶向—穿膜肽的设计、合成及活性研究

王晓丽  
【摘要】:药物递送系统是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在体内分布的技术体系。现在市场上的许多药物,特别是需要跨过细胞膜进入细胞核内发挥作用的抗肿瘤药物,普遍存在的问题是跨膜效率低和药物靶向性差,由此引起的一系列副反应,影响了药物的应用和发展。细胞穿膜肽,是由几个到四十几个氨基酸组成的多肽分子,可以跨过细胞膜进入细胞,自发现以来,以其低毒、高效的跨膜特性受到业内的广泛关注。目前大量研究已经证实,环形细胞穿膜肽具有更好的跨膜特征。细胞靶向肽,利用靶向细胞和非靶向细胞之间的差异,如受体表达类型、pH等,选择性的定位到特定病灶部位,协助药物更好的发挥生物学作用。本课题中我们利用环形细胞穿膜肽与细胞靶向肽相连,以提高其对肿瘤细胞的靶向性和携带药物穿过细胞膜的能力,从而降低对正常细胞的毒副作用。流式细胞实验,药物浓度为5μmol/L,作用时间2h,结果表面多肽载体可以携带更多的荧光(FITC)标记进入细胞,而且相同条件下的激光共聚焦实验显示,酰胺成环cTAT和cR9类似物在DU-145、U251和PC-3肿瘤细胞系中不仅可以进入细胞并在细胞核中有明显分布,这与FITC对照组只是黏附在细胞膜表面形成鲜明的对比,并且可以观察到细胞形态发生明显变化,这是细胞死亡的开始。刃天青实验,药物载体浓度为50μmol/L,25μmol/L和12.5μmol/L,实验结果表明单独的多肽药物载体对非肿瘤细胞HEK-293A细胞具有较低的杀伤作用,细胞的存活率在80%以上,肿瘤细胞系U251细胞存活60%以上。综上所述,多肽载体可以携带更多的荧光进入细胞并且在细胞核中有大量分布,可以促进肿瘤细胞的死亡,这种由内而外的肿瘤细胞的内源性凋亡,促进多肽药物载体在药物递送系统中的应用。此外,多肽与抗肿瘤药物阿霉素腙键连接,进一步为多肽载体在成药方面的研究提供参考价值。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R91;R96

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