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《兰州大学》 2017年
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肿瘤微环境响应性纳米胶束的制备及其用于“抗癌前药—酶”的联合输送研究

李宏平  
【摘要】:癌症已经成为世界人口死亡的主要原因之一。目前,癌症的主要治疗方法有化学疗法、光热疗法和辐射疗法等等,已经得到了广泛的研究。近年来,“酶-前药”疗法(“enzyme-prodrug”therapy,EPT)作为一种新的癌症治疗策略,已展现出很好的癌症治疗效果,并得到了大量的临床验证。EPT是一种两步疗法:首先,使用靶向策略将前药活化酶传输到肿瘤部位;其次,将无毒的前药静脉注射后通过血液循环传递到肿瘤组织,无毒的抗肿瘤前药就会在前药活化酶的催化下产生活性抗肿瘤药物。虽然“酶-抗肿瘤前药”疗法为人们展示了广阔的应用前景,给肿瘤治疗带来了一个新思路,但仍有许多关键性问题亟待解决:“酶-前药”疗法需要两步治疗,这就增加了病人的痛苦与治疗成本,并且第二次用药的时间也不易把握(对于抗体导向“酶-前药”疗法,首先将抗体-酶偶联物静脉注入体内,借助抗体识别肿瘤表面抗原的特性,使酶被带到肿瘤靶位,然后当抗体-酶偶联物从血液中清除后才能静脉注入无抗癌活性或低活性的前药,不然滞留在体内正常组织器官的酶就会催化前药,进而对正常组织造成损伤,因此对于第二次用药的时间就不易把握)。“酶-前药”疗法中前药的用药剂量比较大,这是由于药物在病变部位只有达到一定浓度才能发挥治疗作用,而药物在体内传输过程中会有滞留等现象,给药剂量太小就会造成到达病变组织药物浓度不够,但用药剂量太大则会造成药物的蓄积,可能对机体造成一定的毒副作用,并且增加了治疗成本。如果酶和前药被同时地输送到肿瘤细胞,由两步疗法所造成的缺陷就会被极大地避免。所以,发展一种有效的能够同时传输酶和前药的载体是极其重要的。辣根过氧化物酶-吲哚乙酸(IAA-HRP)体系是近年来研究比较多的一种“酶-前药”系统。IAA作为一种植物激素,被HRP氧化后会产生包括活性氧自由基(ROS),如吲哚基、3-甲基吲哚基以及过氧化基在内的自由基。其可以通过引起细胞脂质过氧化引起细胞膜结构改变、DNA损伤、降低Bcl-2活性以及激活凋亡相关基因,导致细胞内损伤和凋亡。然而,相同浓度IAA对正常细胞生长的影响并不显著,IAA也不易被哺乳动物的过氧化物酶氧化。酯键是前药设计中一种非常普遍的键接方式,其可在人体酯酶的作用下发生水解。吲哚乙酸乙酯(EIA)是一种IAA的衍生物,当其被传输到肿瘤组织后,在酯酶及肿瘤部位低的pH作用下发生水解,产生前药IAA。由两亲性大分子通过自组装形成的聚合物胶束,在传递抗肿瘤药物、siRNA以及其它治疗剂方面有很大的潜力。纳米胶束可以通过EPR效应优先进入到肿瘤组织,大大减少了化疗的副作用,同时,胶束有较长的血液循环时间,可提高药物的利用率。此外,聚合物胶束有对于肿瘤微环境的可设计性。例如,肿瘤组织(pH 6.5-6.8)、核内体(pH 5.5-6.5)和溶酶体(pH 4.5-5.5)是微酸性性环境,不同于血液和正常组织(pH 7.4)。因此,pH敏感型胶束可以实现肿瘤部位药物的智能可控释放。此外,肿瘤部位细胞内还原性谷胱甘肽(GSH)的浓度是细胞外GSH浓度的100-1000倍。含二硫键链的还原敏感型聚合物胶束在肿瘤部位会发生解体,胶束载体被迅速破坏,可实现药物在肿瘤部位可控释放。因此,聚合物胶束可以作为理想的载体来实现酶和药物的联合输送。本论文主要通过设计不同肿瘤微环境敏感型的聚合物胶束,来实现酶和前药的联合输送,从而避免了两步“酶-前药”疗法的缺陷。具体内容包括:(1)设计合成了还原敏感型三嵌段共聚物mPEG-PAsp(AED)-CA,自组装形成纳米胶束,共负载了HRP和EIA。PEG为胶束的外壳层,HRP通过静电作用于PAsp(AED)段的氨基上,EIA通过疏水作用包覆于胶束核层内。当胶束到达肿瘤部位后,聚合物胶束PAsp(AED)段上的二硫键在还原型谷胱甘肽的作用下断裂,胶束结构被破坏,HRP和EIA得到释放。EIA水解产生IAA,IAA被HRP激活将产生大量的ROS,杀死肿瘤细胞。通过透射电镜(TEM)测得负载HRP和EIA的胶束尺寸大约为40 nm,细胞存活率测试结果表明HRP/EIA胶束对人体肺腺癌细胞有很强的杀伤力,证明一步“酶-前药”疗法具有很大的潜力。(2)设计合成了pH敏感型三嵌段共聚物mPEG-PAsp(THA)-AcMal7,自组装形成纳米胶束,共负载了HRP和EIA。PEG为胶束外壳,PAsp(THA)段可静电吸附HRP,形成胶束次外层,AcMal7为pH敏感型疏水链段,用于形成疏水型的胶束内核来包覆EIA。当聚合物胶束到达肿瘤部位后,在肿瘤低的pH作用下,AcMal7脱保护由疏水变为亲水,此时,胶束结构被破坏,EIA和HRP得到释放,进而产生大量ROS,杀死肿瘤细胞。通过TEM对胶束形态进行了表征,通过MTT对细胞活率进行了测试,结果表明所制备pH敏感型聚合物胶束在酶前药一步疗法中具有很大的优势,与上一个工作相比,避免了氨基还原性对自由基的消耗,提高了治疗效率。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R943

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