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《兰州大学》 2017年
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癫痫发作与炎症反应的关系及对大鼠认知功能的影响

张菲菲  
【摘要】:目的探讨癫痫发作与炎症反应的关系及癫痫发作对大鼠认知功能的影响。方法健康成年雄性SD大鼠110只,按照随机数字表法随机分为癫痫模型组(EP,n=80)、塞来昔布预处理组(EP-C,n=20)和对照组(n=10),癫痫模型组再依据观察时间分为:0h、1h、3h、12h、24h、10d及30d。应用锂-匹罗卡品(Lithium-pilocarpine,Li-Pilo)127(mg/kg)/20(mg/kg)建立大鼠癫痫持续状态(Status epilepticus,SE)模型,观察各组大鼠致痫期间行为学变化,视频监测并记录各组大鼠急慢性期发作特点,包括痫性发作始发时间、自发性痫性发作频次及持续时间;采用尼氏(Nissl)染色检测海马各区神经元损伤情况;酶联免疫法(ELISA)检测海马组织TNF-α、IL-1β蛋白含量;SABC免疫组化法检测海马各区TNF-α、IL-1β、GABAAR、NMDAR2B、GFAP、IBA1及NGB阳性表达水平;采用Timm染色检测海马CA3区和DG区苔藓纤维出芽(mossy fiber sprouting,MFS)情况。另外,随机选取成年健康雄性SD大鼠30只,采用RMT-100大鼠八臂迷宫于SE前及SE后第5d、10d、15d、25d及35d分别进行迷宫实验,观察并记录其WME、RME、总测试时间、总入臂次数及平均探究时间。结果1.腹腔注射Pilo后5.72±2.43min大鼠出现外周胆碱能反应,8±2.50min出现单侧前肢阵挛及双前肢交替阵挛等症状,25.76±8.35min出现癫痫Ⅳ级及以上发作症状,如双前肢同时持续阵挛、后肢站立、倾倒、失平衡等。正常对照组在整个实验过程中始终无任何痫性发作行为表现。2.SE后,海马组织各区神经元损伤坏死严重,随着发作时程进展,CA1、CA3区神经元存活数呈近直线下降趋势,其中(12h、24h、10d、30d)CA1区、(0h、12h、24h、10d、30d)CA3区和(12h、24h、10d、30d)DG区神经元存活数均较对照组差异有统计学意义(P0.05~0.001)。3.SE后,海马组织IL-1β、TNF-α蛋白含量显著升高,前者于24h达顶峰后轻度下降,而后者于1h达顶峰3h降到最低水平后又呈回弹升高趋势,但均持续高于对照组,其中,(3h、12h、24h、10d)IL-1β和1h TNF-α蛋白含量均较对照组差异有统计学意义(p0.05)。另外,免疫组化证实,海马各区IL-1β和TNF-α表达水平也均上调,其中IL-1β在海马各区均于12h达顶峰后逐渐降低,但持续高于对照组,(12h、24h)CA1、(12h、24h)CA3和12h DG区IL-1β表达水平均较对照组差异有统计学意义(p0.05~0.001);而TNF-α在海马CA1、CA3、DG区分别于SE后3h、1h、12h达顶峰后轻度下降,但均持续高于对照组,其中3h CA1、(1h、3h、24h、10d)CA3和(0h、1h、3h、12h)DG区TNF-α表达水平均较对照组差异有统计学意义(p0.05~0.001)。4.SE后,海马各区NR2B和GABAAR表达水平均上调,前者在CA1、CA3和DG区分别于SE后24h、10d和12h达顶峰后下降,但持续高于对照组,其中(12h、24h、30d)CA1区、(10d、30d)CA3区和12h DG区表达水平均较对照组差异有统计学意义(p0.05~0.001);而后者在CA1、CA3和DG区分别逐渐升高到SE后24h、24h、12h后呈轻度下降趋势,均于10d降到最低水平后出现回弹升高趋势,其中(24h、10d、30d)CA1区、30d CA3区和30d DG区表达水平均较对照组差异有统计学意义(p0.05~0.001)。5.SE后海马各区GFAP和IBA1表达水平均出现不同程度上调,其中GFAP在海马CA1、CA3和DG区表达水平分别于10d、12h和24h达顶峰后轻度下降,但持续高于对照组,(3h、12h、24h、10d)CA1区、(12h、24h、10d)CA3区和(12h、24h)DG区GFAP表达水平均较对照组差异有统计学意义(p0.05~0.001);然而,CA1、CA3区IBA1表达水平持续升高,均于30d达顶峰,而DG区于24h达顶峰后轻度下降,但仍持续高于对照组,(10d、30d)CA1区、(24h、10d、30d)CA3区和(12h、24h)DG区IBA1表达水平均较对照组差异有统计学意义(p0.05~0.001)。6.EP-C组大鼠痫性发作达Ⅳ级时间及首次出现SRS时间均较EP组延长,且SRS频次也较EP组明显减少,差异均有统计学意义(p0.05)。7.EP-C组大鼠海马各区神经元存活数均较EP组增多,且两组海马CA1、CA3区和EP组DG区神经元存活数均较对照组显著减少,差异均有统计学意义(p0.001)。8.EP组海马CA3区Timm颗粒较EP-C组明显,且两组海马CA3区、DG区Timm颗粒均较对照组明显,差异均有统计学意义(p0.01)。9.SE后海马CA1、CA3、DG区NGB表达水平均上调,CA1、DG区NGB表达于24h达顶峰后轻度下降,但持续高于对照组,而CA3区NGB表达呈持续升高趋势。其中(24h、10d、30d)CA1区、(24h、10d、30d)CA3区和(12h、24h、10d、30d)DG区NGB表达水平均较对照组差异有统计学意义(p0.05-0.001)。10.SE后,随着癫痫发作时程进展,WME和RME次数均呈逐渐递增趋势,其中(第15d、25d、35d)WME次数、(第10d、15d、25d、35d)RME次数和(第10d、15d、25d、35d)总入臂次数均较SE前增多(p0.05~0.001)。SE后各时间点迷宫总测试时间和第5d迷宫实验平均探究时间均较SE前延长,差异有统计学意义(p0.05)。11.RME次数分别与海马CA1、CA3区神经元存活数呈显著负相关(r=-0.579p=0.000;r=-0.454 p=0.002),WME次数与CA1、CA3区神经元存活数也呈显著负相关(r=-0.470 p=0.001;r=-0.507 p=0.000)。结论1.炎症反应与癫痫发作之间存在复杂的网络关系,抗炎治疗可明显延迟癫痫充分点燃时间及减少自发性痫性发作次数,提示抗炎治疗可能具有抗癫痫作用,靶向某些炎症反应相关通路可能为研发新型抗癫痫药物提供参考依据;2.癫痫发作严重影响大鼠认知功能,随着发作时程进展,认知损害逐渐加重,且认知障碍严重程度与海马神经元存活数呈显著负相关,提示癫痫相关性认知障碍可能与癫痫发作所致海马组织本身病理改变相关;另外,癫痫发作所致脑组织相对缺氧改变,可能也是癫痫相关性认知功能障碍的一个原因。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R742.1

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