收藏本站
《兰州大学》 2017年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

新烟碱类杀虫剂与乙酰胆碱受体相互作用机制的分子模拟研究

田佳琪  
【摘要】:新烟碱杀虫剂是作用在乙酰胆碱受体(nAChRs)的杀虫剂,其在农业和动物杀虫方面使用的非常广泛。但是由于它们的广泛应用,导致了昆虫对其耐药性的出现。为了开发出新的更有效的杀虫剂,探究新烟碱类杀虫剂耐药以及不耐药发生的分子机理变得十分重要。其中靶标位点的突变是产生耐药的一个重要原因,但是耐药性发生的具体机理尚不明确。针对这一问题,本论文采用多种分子模拟方法如分子对接、分子动力学模拟、MM/GBSA计算,PCA分析和RIN分析等阐明由于乙酰胆碱受体关键氨基酸突变导致其对新烟碱类杀虫剂耐药性发生的分子机理。具体研究内容包括以下三部分:论文第一部分研究的是第一代乙酰胆碱受体激动剂Imidacloprid(IMI)由于靶标的突变而引发耐药性的分子机制。nAChRs的靶标位点突变(Y151S和R81T)是引起昆虫对IMI耐药的重要原因。然而昆虫的nAChRs结构未知,在这里我们采用与其结构相似的蜗牛的Ls-ACh BP代替昆虫的nAChRs的结构研究耐药性发生的分子机制。通过序列比对发现,nAChRs中的残基Y151和残基R81在位置上分别对应于Ls-AChBP中的残基H145和残基Q55。由于Ls-AChBP与IMI复合物的晶体结构已知,我们通过突变Ls-AChBP两个相应位置的氨基酸残基得到IMI与两个突变体(H145S和Q55T)复合物的结构,以研究乙酰胆碱受体对IMI耐药性发生的分子机制。结合自由能计算的结果表明,两个突变都降低了IMI和结合口袋之间的相互作用。从进一步的残基能量分解分析,我们发现突变前后结合口袋残基的能量贡献发生了改变。此外,残基相互作用网络(RIN)分析结合PCA分析显示两个突变残基通过改变与突变残基直接和间接相互作用残基的构象而改变了IMI结合口袋的构象和残基柔性。Q55T突变体中M114与T55形成氢键相互作用造成M114的构象改变,而H145S突变体中S145与Y192、T144的直接相互作用导致Y192和T144也随之发生构象变化。M114、Y192、T144这些结合口袋周围的残基构象变化造成了IMI与靶标结合作用的减弱。这些结果很好地解释了两个突变体会对IMI产生耐药性的原因,将有助于设计更有效的抑制剂。论文的第二部分主要研究了当昆虫的乙酰胆碱受体发生R81T突变时,Sulfoxaflor和Dinotefuran对突变体具有不同亲和力的原因。首先通过分子对接的方法将Sulfoxaflor和Dinotefuran对接到Ls-AChBP,得到其与Ls-AChBP复合物的结构。结合口袋溶剂可极化表面积的计算发现Sulfoxaflor与Ls-AChBP结合的体系结合口袋的体积变小,而使得配体与受体之间的结合更紧密。因此虽然Sulfoxaflor与直接突变残基作用减弱,但它与结合口袋依然保持较强的结合能力。而Dinotefuran的耐药性是由于结合口袋残基柔性和构象发生了较大的改变,结合口袋变得松散导致W143、T144、Y185、A103、L112的能量贡献减小。论文的第三部分根据第二部分得到的Sulfoxaflor不耐药的结论,通过对Sulfoxaflor进行结构改造以期得到不耐药且活性更好的候选小分子。首先是通过薛定谔软件对Sulfoxaflor进行结构改造,然后再运用类药性五规则、分子对接等技术对设计的小分子进行评价,并分别计算了筛选出来的小分子与结合受体的结合自由能。最后筛选出43个具有合适的类药性同时和野生型以及Q55T突变的Ls-AChBP都具有较强结合能力的小分子。本论文从分子水平上解释了乙酰胆碱受体发生突变的昆虫对新烟碱类杀虫剂Imidacloprid,Dinotefuran,Sulfoxaflor具有不同程度的耐药性的机理,并基于Sulfoxaflor的骨架结构进行了小分子抑制剂的设计和改造。所得结果将有助于进一步发展更加有效的杀虫剂。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R96

【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 Stevens CF;赵锁安;;乙酰胆碱受体结构的新见解[J];国外医学(分子生物学分册);1986年01期
2 谢丽玲,陈式樛;果蝇头部菸硷样乙酰胆碱受体的随龄变化及麦饭石的抗老作用[J];中国病理生理杂志;1991年01期
3 徐世元;乙酰胆碱受体分子结构的研究进展[J];国外医学.麻醉学与复苏分册;1997年04期
4 孟惠平;乙酰胆碱受体的免疫化学特性[J];吉林师范大学学报(自然科学版);2004年04期
5 李传翔 ,姚尚龙 ,聂辉 ,张玉芹 ,吕斌;大鼠老化过程中骨骼肌乙酰胆碱受体含量及功能的改变[J];华中医学杂志;2005年02期
6 陈利春;汪凌云;孙玉秀;陈兵;徐从贞;鲁云霞;;重组人乙酰胆碱受体原核表达条件的优化及初步应用[J];生物技术通报;2009年08期
7 陈志,郑尊,蒋鲁丽,杨雨善;N-乙酰胆碱受体的电镜定位方法[J];第二军医大学学报;1984年03期
8 俞霭瑶,金国章,许建,俞蕾平,李建华;M-胆碱药物对大鼠皮层、腮腺和豚鼠小肠纵肌中 M-乙酰胆碱受体的作用比较[J];生理学报;1985年03期
9 韩济生;乙酰胆碱受体如何形成离子通道?[J];生理科学进展;1986年02期
10 李宝珠;陈心;朱晓鹏;胡远艳;于海鹏;邴晖;长孙东亭;罗素兰;;α3β4乙酰胆碱受体在非洲爪蟾卵母细胞上的表达[J];药物生物技术;2011年06期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 张靖;徐希宝;芮昌辉;;棉蚜对新烟碱类杀虫剂的抗性研究进展[A];“创新驱动与现代植保”——中国植物保护学会第十一次全国会员代表大会暨2013年学术年会论文集[C];2013年
2 周彩荣;李建;蒋登高;;新烟碱类杀虫剂——nitenpyram[A];第一届全国化学工程与生物化工年会论文摘要集(下)[C];2004年
3 向科军;李金良;袁哲明;;支持向量回归应用于新烟碱类杀虫剂QSAR的研究[A];华中昆虫研究(第七卷)[C];2011年
4 徐德进;顾中言;许小龙;徐广春;;DMIs类杀菌剂对新烟碱类杀虫剂的增毒作用研究[A];江苏省昆虫学会第十三次会员代表大会暨学术研讨会论文摘要集[C];2012年
5 周文华;杨国栋;姚新民;;吸烟成瘾的N-乙酰胆碱受体机制[A];第七次全国莨菪类药研究学术交流会论文汇编[C];2001年
6 罗素兰;长孙东亭;胡远艳;朱晓鹏;吴勇;Irina Vetter;Richard J.Lewis;Paul F.Alewood;J.Michael McIntosh;;特异阻断神经型α7乙酰胆碱受体的海南产天然芋螺毒素筛选[A];第九届中国生物毒素学术研讨会论文摘要[C];2009年
7 郑立庆;黄瑞娟;薛万新;王栋;;Fe(OH)_3对噻虫嗪水解的影响[A];河南省化学会2010年学术年会论文摘要集[C];2010年
8 须志平;邵旭升;徐晓勇;李忠;;新型杀虫剂环氧虫啶的研究进展[A];“创新驱动与现代植保”——中国植物保护学会第十一次全国会员代表大会暨2013年学术年会论文集[C];2013年
9 高辉;罗颂椒;赵志河;;张应力对面颌肌细胞烟碱样乙酰胆碱受体表达影响的体外研究[A];第四军医大学口腔医院2004第七届全国口腔正畸学术会议论文汇编[C];2004年
10 戴秋云;董铭心;黄园园;胡洁;肖彩;魏娟娟;冯桂学;徐宁;成键伟;侯双双;Mary Prorok;Francis J.Castellino;;conantokins结构与功能研究[A];第八届中国生物毒素学术研讨会论文摘要[C];2007年
中国重要报纸全文数据库 前6条
1 张剑华;新烟碱类杀虫剂呋虫胺登陆中国市场[N];农民日报;2013年
2 张梦然;新烟碱类杀虫剂对野生动物的风险超过预期[N];科技日报;2014年
3 为农;新烟碱类杀虫剂的应用技术[N];农资导报;2010年
4 本报记者 陈洪波;苏化集团忙着搞研发[N];农民日报;2002年
5 科普作家 方舟子;为什么戒烟那么难?[N];新华每日电讯;2013年
6 Jackie Bird;全球新农药减少令人忧(之五)[N];农资导报;2004年
中国博士学位论文全文数据库 前8条
1 姚香梅;新烟碱类杀虫剂对靶标和非靶标昆虫乙酰胆碱受体毒理学特性研究[D];中国农业科学院;2015年
2 王凯;新烟碱类杀虫剂对蚯蚓毒性及作用机制研究[D];中国农业大学;2015年
3 鲍海波;昆虫乙酰胆碱受体附属蛋白鉴定与功能研究[D];南京农业大学;2014年
4 姚琦;M型乙酰胆碱受体在豚鼠前庭中的表达的研究[D];华中科技大学;2011年
5 姚香梅;昆虫乙酰胆碱受体β亚基毒理学特性研究与新外源表达平台的建立[D];南京农业大学;2012年
6 姜尚彤;人类M1 Muscarinic乙酰胆碱受体调控BACE1水平的新机制[D];厦门大学;2013年
7 王强;Dishevelled和MuSK以及PAK的相互作用调节乙酰胆碱受体的聚集[D];中国科学院研究生院(上海生命科学研究院);2003年
8 李通;迷走神经及乙酰胆碱受体对实验性关节炎的作用及机制研究[D];中南大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 田佳琪;新烟碱类杀虫剂与乙酰胆碱受体相互作用机制的分子模拟研究[D];兰州大学;2017年
2 宋超;新烟碱类杀虫剂在烟叶中的残留降解及环境行为研究[D];中国农业科学院;2015年
3 李广兴;新烟碱类杀虫剂微囊种衣剂在小麦田中的缓释动态及对蚜虫防治效果研究[D];东北农业大学;2015年
4 季守民;新烟碱类杀虫剂对蜜蜂的毒性评价及亚致死效应[D];山东农业大学;2015年
5 乔琳;新烟碱类杀虫剂在金银花种植与加工过程中的降解及安全性评价[D];安徽农业大学;2014年
6 张惠;新烟碱类杀虫剂类似物的毒力与交互抗性评价[D];南京农业大学;2014年
7 王凯;含呋喃并呋喃结构新烟碱类化合物的设计合成[D];东南大学;2015年
8 高倩;LC-MS/MS对食品中吩噻嗪类镇静剂、新烟碱类杀虫剂、酰胺类除草剂的检测研究[D];河北师范大学;2016年
9 吴迟;几种新烟碱类杀虫剂对意蜂毒性影响研究[D];湖南农业大学;2015年
10 庄安祥;新烟碱类杀虫剂及其类似物的毒力分析与毒理特性研究[D];南京农业大学;2015年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026