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《兰州大学》 2017年
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HSP90抑制剂N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-2-硝基苯甲酰胺类系列物的发现

金鹏  
【摘要】:HSP90(热休克蛋白)在肿瘤细胞中过度表达,能够帮助肿瘤细胞克服多重环境压力,进而促进肿瘤细胞的过度生长。目前,以HSP90为靶点治疗癌症,已受到科学界的广泛关注。HSP90抑制剂能够多重阻断肿瘤细胞赖以生长的信号传导通路,从而有效遏制肿瘤细胞的恶性增殖与转移。因此,HSP90抑制剂在肿瘤治疗方面有广阔的应用前景。本课题依据肿瘤细胞异于正常细胞的低氧、低PH、高还原酶活性的微环境,用计算机模拟技术设计出以邻硝基苯甲酸系列物与HSP90抑制剂BIIB021生成的前药,从而改善原药BIIB021代谢快、副作用大等缺点。我们对合成的目标化合物进行了多方面评价,包括测定其理化性质、生物活性及计算机模拟分子对接试验等。(1)首先查阅多种文献,以最优的方案合成出原药BIIB021,然后再以邻硝基芳酸系列物(不同取代基的邻硝基苯甲酸及邻硝基苯乙酸)和BIIB021为原料,采用酰氯法合成出3类目标化合物,即供电子组、吸电子组及对照组。采用1H-NMR、13C-NMR以及ESI-MS确证了它们的结构。(2)肿瘤细胞增殖抑制实验表明:各类目标化合物对肿瘤细胞均有不同程度的抑制作用;从整体上看,目标化合物对He La细胞(IC50=0.72±0.07~17.32±2.39)的抑制作用比Hep-G2(IC50=1.14±0.16~41.97±1.86)及A549(IC50=1.48±0.33~53.72±5.75)强;通过抗肿瘤活性数值分析,得出电子效应对抑制活性没什么影响;化合物a2、b3的细胞活性比较好,又以a2的IC50值最低,其各项IC50值均与原药BIIB021相当。(3)细胞周期与凋亡实验结果表明:所选取两种细胞活性最好的化合物a2及b3均具有较强的周期阻滞作用与诱导凋亡能力,其中b3的周期阻滞作用最强,a2的诱导凋亡能力最强。(4)计算机模拟分子对接结果显示:目标化合物分子通过与硝基还原酶活性腔中的氨基酸残基形成疏水性作用及氢键作用,进而与该酶形成良好对接,说明目标化合物能够被肿瘤细胞内的硝基还原酶还原,进而释放出BIIB021。根据细胞活性实验及计算机模拟,结果表明目标化合物与硝基还原酶的结合能力越强,则对肿瘤细胞的抑制作用越强。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R914;R96

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