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《兰州大学》 2017年
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大黄游离蒽醌自纳米乳化递释系统的构建及评价

李金成  
【摘要】:目的:构建大黄游离蒽醌纳米乳(RhA-NE)递释系统,以提高大黄游离蒽醌(RhA)的溶解度和口服生物利用度。方法:1.自纳米乳化方法制备RhA-NE。通过测定RhA在油相、乳化剂和助乳化剂中的溶解度,筛选油相,并为乳化剂和助乳化剂的选择提供参考。考察表面活性剂对所选油相的乳化能力,缩小其选择范围。构建伪三元相图,确定油相、混合乳化剂和水相的比例,筛选乳化剂,并根据初步稳定性试验和可分散性试验选择助乳化剂。以含药量、油含量、混合乳化剂含量和稳定剂含量为考察因素,纳米乳平均粒径(MDS)、多分散指数(PDI)和Zeta电位(ZP)为响应值,利用中心复合设计试验结合响应面法优化RhA-NE处方。2.通过动态光散射法、透射电镜法、增溶能力、包封率、载药量和稳定性试验等对优化得到的RhA-NE进行评价。通过高效液相色谱-二极管阵列检测法测定RhA含量,并对RhA-NE及RhA混悬液的体外释药机制进行对比分析。3.RhA混悬液为参比制剂,RhA-NE为受试制剂,Wistar大鼠单剂量15 m L/Kg(15 mg/Kg)口服给药进行药动学研究。采用高效液相色谱-荧光检测法测定RhA血药浓度,应用DAS 3.2.7药动学软件处理数据,统计矩法计算药动学参数。结果:1.优化得到的纳米乳处方为:每毫升油含RhA 5.1 mg,油相、乳化剂、助乳化剂、稳定剂、水相分别为丙二醇单辛酸酯/油酸乙酯=3:1(w/w)、聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚、油酸、蒸馏水。其质量百分比分别为19.5%、21.25%、21.25%、1.5%、36.5%。乳化剂和助乳化剂质量比(Km)=1:1。经验证,最优条件下响应值的实测值与预测值相近。2.RhA-NE可分散性好,可用水以任意比例稀释。动力学稳定性好,离心后不会有分层和沉淀现象发生。MDS为25.37±0.55 nm,PDI为0.136±0.012,ZP值为-17.6±1.0 mV,透光率(T%)为88.1±1.9%,25℃条件下粘度为73.3±1.4 cP。RhA-NE包封率为98.091±0.002%,载药量为0.101±0.002%,即1.01±0.02mg/mL。RhA-NE对pH变化敏感,其RhA含量、MDS、PDI和ZP值均随pH变化而变化。RhA-NE的MDS、PDI和ZP值在强光和高温条件下基本不变,但RhA含量在强光和高温条件下有变化。RhA-NE长期常温避光条件下能够维持稳定。体外释放显示在240 h内,有52.51±0.55%的RhA从纳米乳递释系统中释放,释药过程夹杂扩散和溶蚀机制。3.RhA-NE给药组RhA达峰浓度和药时曲线下面积分别为RhA混悬液给药组的1.20和2.58倍。RhA-NE给药组血浆清除率较RhA混悬液给药组小,平均滞留时间(MRT_(0-∞))为混悬液给药组的1.9倍。RhA-NE给药组大黄酸、大黄素和大黄素甲醚的达峰时间(T_(max))延后,且RhA的消除半衰期(t_(1/2z))均延长。RhA-NE给药组大黄酸、大黄素和大黄素甲醚表观分布容积较混悬液组小。结论:1.自纳米乳化药物递释系统能够提高RhA的溶解度。RhA-NE具有较好的动力学稳定性和热力学稳定性,其适于常温避光保存。RhA-NE体外释药过程符合不规则转运机制。2.与RhA混悬液比较,RhA-NE口服生物利用度提高,体内平均滞留时间延长。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R283.6

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