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《兰州大学》 2017年
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狼疮性肾炎患者治疗无反应的临床风险因素及Wnt/β-Catenin信号通路的作用

张育榕  
【摘要】:目的:寻找目前常规治疗方案下,造成Ⅳ型狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)患者治疗无效的临床风险因素。方法:纳入经肾脏穿刺活检确认为Ⅳ型LN,经过激素及常规免疫抑制剂治疗并且随访超过6个月的患者,按照6个月后的治疗效果分为有效组和无效组,从人口学特征、临床表现、实验室检查、自身抗体、病理学指标、治疗方案及转归情况各个方面分析组间差异,使用Kaplan-Meier法筛选影响Ⅳ型LN临床疗效的风险因素,建立多因素COX回归模型分析其独立风险因素。结果:1.资料完整且规律随访的IV型LN患者共198人,无效组50(25.25%)人,有效组148(74.75%)人,两组诱导期治疗方案无统计学差异。2.与有效组相比,无效组光过敏、肾功能异常、中等量蛋白尿、抗RNP抗体阳性比例、肾小球球性硬化比例、慢性化指数(chronicity index,CI)、肾间质慢性化程度、肾间质细胞浸润程度及非炎症坏死性血管病变(nonin-flammatory necrotizing vasculopathy,NNV)比例明显增高(P0.05)。3.进一步Kaplan-Meier分析显示:肾功能异常、肾间质慢性化病变及间质细胞浸润的患者治疗无效率增高(Log RankP=0.05)。4.建立多因素COX回归模型提示起病时肾功异常是LN短期预后不良的独立风险因素。结论:对于常规诱导方案治疗的Ⅳ型LN,起病时肾功能异常的患者临床疗效差,同时抗RNP抗体阳性及伴有肾间质慢性化病变、间质细胞浸润、NNV可能也是LN治疗反应较差的风险因素。目的:1.明确wnt/β-Catenin信号通路在LN中的表达情况。2.探讨wnt/β-Catenin信号通路参与LN可能的病理机制,拓展对于LN的发病机制的理解。方法:1.以各种急慢性肾脏病组织切片为肾病组,癌旁3cm明确无癌组织浸润处组织切片为正常对照组,使用免疫组化法对比两组患者肾脏组织内wnt/β-Catenin信号通路蛋白水平各指标有无差异。2.选取行肾脏穿刺活检明确并处于病情活动期的LN患者为研究对象,体检中心健康体检者为正常对照,同时纳入非LN(NLN)的肾病患者,使用ELISA法分别对比LN组与正常对照组、LN组与NLN组血清中wnt/β-Catenin信号通路各指标有无差异;对随访时间大于6个月的LN患者,分为治疗有效组及治疗无效组,对比两组血清中wnt/β-Catenin信号通路在蛋白水平上各指标有无差异。3.选取行肾脏穿刺活检明确并处于病情活动期的LN患者为研究对象,体检中心健康体检者为正常对照,使用实时荧光定量法(RT-PCR)对比两组血清中wnt/β-Catenin信号通路在m RNA水平上各指标有无差异。结果:1.免疫组化法分析肾脏组织wnt/β-Catenin的表达,纳入肾病组37(71.2%)人,正常组15(28.8%)人,两组间年龄、性别相匹配,肾病组β-Catenin平均光密度高于正常组(P=0.032),两组间wnt1、DKK1差异均无统计学差异。2.ELISA实验中,纳入LN组18(49%)人,正常组19(51%)人,两组间年龄、性别相匹配,LN组UTP、Scr、IFN-α高于正常组(P0.05),其余wnt1、β-catenin、DKK1均无统计学差异。进一步分析LN与NLN患者血清中wnt1、β-catenin、DKK1指标的差异,LN组为18(34%)人,NLN组45(66%)人,两组性别、年龄相匹配,LN组的β-catenin水平高于NLN组(P0.05),而wnt1水平低于NLN组(P0.05),其余指标无统计学差异。根据是否达到临床缓解,我们进一步将LN患者分为治疗有效组与治疗无效组,治疗有效即达到CR或PR,共8(47%)人,治疗无效为临床未缓解,共10(53%)人。对比后发现两组间尿素氮、UTP及β-catenin均高于有效组(P0.05),虽然两组Scr值差异无统计学差异,但无效组明显高于有效组,其余各指标未见明显差异。3.RT-PCR实验中纳入LN组15(53.6%)人,正常对照组13(46.4%)人,两组间性别、年龄相匹配,狼疮组UTP高于正常组(P0.05),但wnt1、β-catenin、DKK1均无统计学差异。结论:1.wnt/β-catenin信号通路在LN中处于激活状态,伴随着β-catenin的升高,且和LN患者的疗效相关,治疗无效患者wnt/β-catenin信号通路相关分子表达升高;2.结合以往的研究认为wnt/β-catenin信号通路通过多种机制触发LN及促进病情进展,它一方面促使肾小管上皮细胞及足细胞发生上皮间充质转变(epithelial mesenchymal transition,EMT),肾脏间质胶原纤维沉积,导致肾脏间质纤维化;另一方面介导树突状细胞(Dendritic Cells,DCs)调节下的免疫微环境改变,使效应T细胞向Treg细胞分化,促进免疫耐受,同时又和TLR7/My D88/NF-k B信号途径相互作用调节免疫稳态。3.Wnt/β-catenin信号通路可能是LN难治或复发的重要影响因素,深入理解它在LN病理机制中的作用,将为精准化靶向治疗提供了一个方向。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R593.242

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