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《兰州大学》 2018年
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NF-κB信号通路在丙烯腈诱导大鼠脑损伤中的作用

张瑞萍  
【摘要】:目的:探究ACN诱导的脑组织氧化应激和炎症反应对NF-κB信号通路的影响,以及NF-κB激活后对凋亡相关基因的调节作用,为ACN神经毒性机制深入研究提供依据。方法:60只SPF级健康成年雄性SD大鼠,随机分为5组:对照组(玉米油)、ACN低、中、高ACN组(11.5、23.0、46.0mg/kg ACN)、NAC干预组(46.0mg/kg ACN+300mg/kg NAC),灌胃染毒,每天1次,每周6次,连续4周。末次染毒后,次日心脏采血后处死大鼠。(1)染毒前及末次染毒后,采用旷场实验(open-field test,OFT)评价大鼠自主活动水平;(2)称量大鼠脑湿重,计算脏器系数;(3)制备脑组织HE病理染色切片,观察脑组织病理学改变;(4)制备脑组织匀浆,ELISA法测定大鼠脑组织内炎症细胞因子浓度;生化法检测脑组织中GSH、MDA含量以及GSH-Px、SOD、CAT酶活力;(5)Real-Time PCR检测脑组织NF-κB信号通路以及线粒体凋亡途径相关基因IKK-α、IκB、NF-κB、TLR4、caspase-9和caspase-3 mRNA表达水平;(6)Western Blot检测脑组织NF-κB信号通路以及线粒体凋亡途径相关蛋白NF-κB、IKK-α、p-IKKα/β、IκB-α、p-IκBα、TLR4、Cyt c、caspase-9、caspase-3、Bax、Bcl-2相对表达量。(7)TUN EL法检测脑组织神经细胞凋亡水平。结果:(1)ACN染毒后,在OFT 0-10 min和11-20 min运动过程中,高ACN组大鼠lardist值、总距离与对照组比较均增加(P0.05)。与高ACN组比较,NAC组大鼠在OFT 0-10 min和11-20 min运动过程中总距离减少(P0.05)。(2)染毒前及整个染毒过程中,各剂量组大鼠体重变化差异无统计学意义(P0.05)。染毒结束后,各剂量组大鼠脑脏器系数均未发生明显变化(P0.05)。(3)HE染色可见,中、高ACN组大鼠脑组织损伤明显,皮层区锥体细胞结构不完整,胞核淡染,部分细胞轴突、尼氏体消失,并观察到神经细胞卫星现象;海马CA1区神经元排列紊乱,层次不清,胞核淡染、胞浆模糊,细胞结构不清晰。与高ACN组比较,NAC组大鼠脑组织皮层区锥体细胞结构较完整,可见胞核、轴突,尼氏体较丰富;海马CA1区神经元排列较整齐,结构较清晰。(4)与对照组相比,低、中、高ACN组大鼠脑组织MDA含量均升高(P0.05);中、高ACN组大鼠脑组织GSH含量降低(P0.05);高ACN组GSH-Px活力下降(P0.05);低ACN组CAT活力下降(P0.05)。与高ACN组相比,NAC组大鼠脑组织SOD活力升高,MDA含量、CAT活力降低。(5)与对照组比较,低、中、高ACN组大鼠脑组织TNF-α浓度均升高(P0.05);中、高ACN组IL-1β浓度均升高;高ACN组IL-6浓度升高(P0.05)。与高ACN组比较,NAC组大鼠脑组织中炎症细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α水平均降低(P0.05)。(6)与对照组相比,中、高ACN组IKK-α、NF-κB mRNA表达均上调(P0.05);高ACN组大鼠脑组织TLR4、Caspase-9、Caspase-3 mRNA表达均上调(P0.05)。与高ACN组相比,NAC组IKK-α、NF-κB、Caspase-9、Caspase-3 mRNA表达均下调(P0.05)。(7)与对照组相比,低、中、高ACN组p-IKKα/β、IKK-α、NF-κB、Cyt c、Caspase-9蛋白相对表达量均升高(P0.05);中、高ACN组p-IκBα、Bax蛋白相对表达量均升高(P0.05);高ACN组TLR4蛋白相对表达量升高(P0.05);高ACN组Bcl-2蛋白相对表达量降低(P0.05)。与高ACN组比较,NAC组大鼠脑组织p-IKKα/β、NF-κB、Cyt c、Caspase-9、Caspase-3蛋白相对表达量均升高(P0.05);Bcl-2蛋白相对表达水平升高(P0.05)。(8)TUNEL染色结果显示,中、高ACN组大鼠脑组织TUNEL阳性细胞数与对照组比较显著增加。结论:(1)ACN染毒可致大鼠自发行为改变,并使脑组织发生病理学损伤,这可能与ROS介导的氧化应激有关;(2)ROS介导的炎症反应、NF-κB信号通路和线粒体凋亡通路的激活是ACN致大鼠脑损伤的机制之一。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R99

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