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《兰州大学》 2018年
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基于分子动力学研究单壁纳米管与两种典型蛋白相互作用的机制

海瑛  
【摘要】:纳米材料由于具有特殊的物理化学性质而被广泛关注。然而,近年来的多项研究证明,纳米材料自身具有潜在的毒性,进入机体可能会产生肺毒性、生殖毒性、心脏毒性、神经毒性等。因此,在分子水平研究纳米材料与生物大分子的相互作用至关重要。单壁纳米管(SWCNT)作为众多纳米材料的一个代表,由于其自身具有新颖的理化性质而使它在科技与工业中被广泛应用。单壁纳米管可以通过多种途径进入机体,并可以与体内的多种蛋白质结合,这导致单壁纳米管(SWCNT)对机体可能具有潜在的毒理效应。因此,在本论文中,我们选择牛血清白蛋白(BSA)和雌激素受体ERα为模型蛋白,通过体内实验、光谱实验以及分子动力学模拟等方法,研究单壁纳米管(SWCNT)与这两种蛋白相互作用的分子机制。本工作对于我们理解单壁纳米管对其他蛋白等生物大分子的作用机制具有一定的参考意义。在论文的第二部分,我们通过光谱实验以及分子动力学模拟探讨了牛血清白蛋白(BSA)与单壁纳米管(SWCNT)的相互作用模式。牛血清白蛋白(BSA)是血清中含量最为丰富的一种蛋白质,可以结合多种外源性化合物。荧光猝灭实验及竞争取代实验证明单壁纳米管(SWCNT)可以与牛血清白蛋白(BSA)结合,其结合位点位于牛血清白蛋白(BSA)的子域subdomain IB;热力学实验、圆二色谱分析证明单壁纳米管(SWCNT)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用以疏水作用为主导、SWCNT对BSA的猝灭机制为静态猝灭;SWCNT的结合导致了BSA二级结构的改变。分子动力学模拟进一步证明了疏水相互作用是单壁纳米管(SWCNT)与牛血清白蛋白(BSA)结合作用的主要驱动力;结合自由能计算更进一步说明SWCNT的结合位点位于BSA子域subdomain IB;残基网络分析表明单壁纳米管(SWCNT)的结合使结合空腔附近的残基相互作用网络发生了较大的改变,破坏了牛血清白蛋白(BSA)的二级结构与三级结构。在论文的第三部分,我们通过体内实验、光谱实验以及分子动力学模拟等方法,研究单壁纳米管(SWCNT)与雌激素受体ERα的相互作用机制。雌激素受体是核受体超家族的成员之一,是影响生殖系统发育及功能的重要组成部分,与单壁纳米管(SWCNT)的相互作用可能导致机体的生殖毒性。因此,我们通过荧光猝灭实验证明了单壁纳米管(SWCNT)可以与雌激素受体ERα结合;通过对大鼠血清中雌二醇水平的测定与免疫印迹分析证明了在大鼠体内低剂量暴露单壁纳米管(SWCNT)导致了大鼠体内雌二醇水平的升高以及雌激素受体ERα的表达降低,这证明单壁纳米管(SWCNT)可能具有雌激素干扰效应。同时,分子动力学模拟证明了单壁纳米管(SWCNT)与雌激素受体ERα具有较强的结合亲和力,其结合破坏了雌激素受体ERα的残基相互作用网络,尤其是对氢键网络的破坏较为严重,蛋白的二级结构被破坏。从以上结论我们可以推断单壁纳米管对雌激素受体ERα具有潜在的毒性,影响它的天然活性,可能造成机体相关功能的紊乱与失调。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:TB383.1;R114

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