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《兰州大学》 2019年
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CADM1对卵巢癌的影响及机制研究

许飞雪  
【摘要】:研究背景:卵巢癌(Ovarian cancer,OC)最主要的转移途径是种植性转移。粘附性改变是肿瘤转移的一个关键环节。粘附分子CADM(Cell adhesion molecule,CADM)是位于细胞表面的糖蛋白,通过钙非依赖性同源反式相互作用介导细胞间粘附,过表达CADM1可抑制细胞生长因子诱导的EMT,而CADM1功能的丧失可导致上皮来源的癌细胞侵袭和/或转移。CADM1是否参与卵巢癌的发生发展,对卵巢癌细胞的生物学行为有无影响,CADM1如何发挥抑癌作用,其上下游调控的机制如何,目前鲜有报道。目的:本研究通过检测卵巢肿瘤组织标本CADM1的表达分布、分析过表达与沉默表达CADM1的卵巢癌细胞株细胞生物学行为的改变、分析卵巢癌细胞株CADM1过表达后差异的基因表达谱,从肿瘤临床病理学、细胞行为学和基因表达等角度,探讨CADM1如何影响卵巢癌的发生、发展和转移的机制。初步阐明CADM1在卵巢上皮性肿瘤中的表达分布及及其临床价值;CADM1对卵巢癌细胞增殖、凋亡及转移的影响,寻找CADM1的抑癌机制,筛选其抑癌通路,为今后参与癌细胞调控,探索新的抑癌途径提供理论依据。方法:(1)收集不同类型卵巢肿瘤组织标本132例,通过免疫组化检测CADM1在卵巢癌、交界性肿瘤、良性肿瘤中的的表达,Western bloting检测肿瘤组织CADM1、MPP6、MMP2、MMP9等蛋白的表达,探讨这些因子与卵巢肿瘤的发病、病理、临床指标的关系。(2)构建CADM1过表达和沉默表达的慢病毒载体,分别感染ES-2和HO-8910卵巢癌细胞株,通过CCK-8检测细胞增殖、流式细胞仪检测细胞凋亡、Transwell实验和细胞划痕实验检测细胞迁移,探讨CADM1的功能及对卵巢癌细胞的影响。(3)通过高通量表达芯片技术检测CADM1过表达ES-2细胞的基因表达谱,分析与CADM1相关的上调或下调基因及相关通路,探讨CADM1调控细胞的机制。结果:(1)免疫组化法检测CADM1在卵巢上皮性癌中的阳性表达率(74例,37.25%)明显低于卵巢良性肿瘤(34例,82.34%)和卵巢交界性肿瘤(24例,79.11%),各组间存在显著性差异(P0.001)。(2)卵巢癌组织CADM1与MPP6蛋白的表达较良性与交界性卵巢上皮性肿瘤组织明显降低(P0.01);而MMP2、MMP9蛋白在卵巢恶性肿瘤组织的表达高于卵巢良性与交界性肿瘤组织(P0.05)。(3)构建CADM1过表达及沉默表达(RNAi)的慢病毒载体。过表达CADM1ES-2细胞株与对照组相比,其细胞凋亡增加(P0.05),细胞活性、细胞克隆数和迁徙能力降低(P0.05),细胞的侵袭能力明显降低(P0.01)。说明过表达CADM1可以抑制肿瘤细胞。沉默表达CADM1的HO-8910细胞株与对照组相比,其细胞活性增高(P0.05),细胞克隆数、细胞转移数和24h细胞迁移率均高于对照组(P0.05)。(4)高通量mRNA芯片技术发现,CADM1过表达ES-2细胞有84个基因表达明显上调,46个基因表达明显下调;其中与CADM1相关的C4BPA、IFI44L、TGFBI、RCN3等基因显著上调,APP、EDN1、FXYD2、IGF1和Rap1A等基因明显下调,LXR/RXR Activation通路被显著激活。结论:(1)CADM1在卵巢癌中的表达低于卵巢良性肿瘤和卵巢交界瘤,说明CADM1能够反映卵巢肿瘤的良恶性程度,与肿瘤的恶性进展有关。(2)CADM1在卵巢癌细胞过表达和沉默表达时,明显影响卵巢癌细胞的生物学行为,说明CADM1是个有功能的抑癌基因,能够抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移能力。(3)当CADM1在卵巢癌细胞过表达时,能够促进84个基因表达上调,46个基因表达下调。CADM1对卵巢癌影响的机制可能与其上调C4BPA、IFI44L、TGFBI的表达及激活LXR/RXR通路,从而导致下游PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活被抑制,从而反馈上调TGFBI的表达和激活ROS/JNK通路,诱导卵巢癌细胞凋亡,并抑制卵巢癌的增殖和转移。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R737.31

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