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《兰州大学》 2008年
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辛可芬药物Schiff碱衍生物及其金属配合物与DNA作用机理的研究

许志红  
【摘要】: 引进新的化学基团,对药物进行结构改造、修饰,是当今药物化学领域倍受关注的重要研究方向。本文对抗炎药物辛可芬分子进行改造、修饰,引进酰腙等配位基团,合成它们的金属配合物,研究它们与DNA的作用机制。不仅为探讨药物化学基团与药理活性的关系(构.效关系)、金属与靶向分子作用机理等提供重要信息,而且为发现新的药理学性质、提高药物效价等研究提供重要借鉴和理论指导。 DNA是抗肿瘤药物的作用靶点,小分子化合物与DNA相互作用的研究是化学、生物学重要的研究课题。本文综述了DNA与小分子作用的研究进展,总结了小分子与DNA相互作用的研究方法、研究手段、作用方式及影响因素,阐述了小分子与DNA相互作用的研究在药物筛选和生物化学中的重要理论和实际意义。 Schiff碱由于其突出的生物活性得到了极大的关注,其酰肼(R-CO-NH-NH_2)和酰腙(R-CO-NH-N=CH-R')能与金属离子形成稳定的配合物。酰腙作为酶抑制剂在药物应用方面取得了突出进展,具有很好的应用前景。本文合成、表征辛可芬的衍生物2-苯基喹啉-4-甲酰肼缩水杨醛类、杂环醛及β-二酮的六个酰腙配体,合成了它们的过渡及稀土金属配合物33个;通过元素分析、电导、红外及单晶衍射等手段确定了它们的化学组成及结构。所合成的配合物与配体相比,溶解性有了很大程度地提高,说明在配体中引进金属离子对药物的药剂相性质有较明显的影响。 本文通过UV、CD、荧光光谱等谱学研究及循环伏安、粘度等方法,探讨了它们与DNA相互作用的机理,结果表明: 1.药物分子的R'基团不同,对DNA的作用有明显的变化。研究发现,H_2L~1及其配合物以插入模式与DNA结合的亲合力大,而H_3L~2及其配合物以沟面结合的能力较强。这是由于配体H_3L~2的R'基团比H_2L~1多一个酚羟基,H_3L~2及其配合物插入DNA双螺旋碱基对的位阻作用较大,而且酚羟基能与DNA双螺旋中碱基对形成氢键,使沟面结合作用增强。进一步的实验证明,当将R'基团改变为五元杂环时(HL~3、HL~4),由于R'上没有取代基,HL~3、HL~4及其配合物均能较好地插入到DNA双螺旋碱基对中,与DNA结合的亲合力较H_2L~1和H_3L~2及其配合物均有较大程度提高。这一结果充分说明,药物分子上取代基的改变,将会对其生物学性质带来很大的影响。这一结果,为新药分子设计和探索药物分子的构-效关系,提供了很有意义的实验数据和设计信息。 2.同样的作用模式下,所合成的配合物与DNA的亲合力比相应配体更强,推测其可能具有更好的药理及生物活性。这表明在药物分子中引进配位基团及金属离子,有可能使药物的药效相或药理活性有所改善或提高。 3.两种缩β-二酮配体(H_2L~5、H_2L~6)及其配合物与DNA作用的研究表明,因H_2L~5的配合物中有氢氧根配位,容易与DNA沟面碱基形成氢键,使得它们以沟面结合作用为主导。而H_2L~6的配合物不具有容易形成氢键的基团,所以与DNA作用以插入作用为主。它们的配合物与DNA结合的能力均比相应配体有不同程度地提高。 4.配体及配合物与DNA以插入作用结合时,它们的荧光能明显地被DNA增强,尤其是配体HL~3,DNA分子对其荧光有很好的敏化作用,有望在“分子光开关”方面取得很好应用。
【学位授予单位】:兰州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R96

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【引证文献】
中国博士学位论文全文数据库 前1条
1 刘永春;某些天然产物和喹啉醛希夫碱配体及稀土金属配合物与生物大分子相互作用机理研究[D];兰州大学;2009年
【参考文献】
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【共引文献】
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9 王帅;紫娟茶中花青素提取方法及花青素生物学作用的研究[D];山东农业大学;2011年
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【同被引文献】
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【二级引证文献】
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【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
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