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《甘肃农业大学》 2020年
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宿主因子ZFAT沉默抑制H5N1高致病性禽流感病毒复制的分子机制

黄海翔  
【摘要】:H5N1高致病性禽流感(HPAI)是长期以来威胁人和动物健康的人畜共患病,在季节性暴发中常常体现出跨物种传播的特性。H5N1高致病性禽流感病毒(HPAIV)在哺乳动物体内的复制依赖于病毒核糖核蛋白复合体(vRNP)所参与的一系列复杂生物学进程,而病毒非结构蛋白(NS1)则在病毒vRNP发挥功能的过程中与宿主细胞进行着广泛复杂的相互作用,为了使病毒在细胞内的复制得以顺利进行,NS1蛋白将会抑制宿主的固有免疫系统,同时强化病毒的聚合酶活性。包含AT钩结构域锌指蛋白(ZFAT)是锌指蛋白家族成员之一,具有调节造血干细胞分化及维持外周血免疫细胞稳态的功能,作为免疫相关基因的转录调节因子,至今未见其参与抗病毒免疫的报道。本文为探讨ZFAT在流感病毒感染进程中的功能与分子机制,利用规律间隔成簇短回文重复序列(CRISPR)基因编辑技术构建ZFAT敲除细胞系A549-CRISPR-Cas9-ZFAT,通过复制滴定试验检测H5N1 HPAIV在该细胞系中的复制能力,激光共聚焦检测流感病毒感染条件下ZFAT的空间分布变化,揭示ZFAT沉默对流感病毒感染进程的影响,核质分离试验分析ZFAT沉默对流感病毒vRNP复合体入核与组装的影响;构建ZFAT和病毒蛋白的过表达载体,共转染HEK-293T细胞,通过免疫共沉淀试验(Co-IP)检测ZFAT与病毒蛋白NS1的相互作用,激光共聚焦定位ZFAT与NS1相互作用的空间位置。结果显示:ZFAT沉默可以抑制H5N1 HPAIV的复制,在延缓vRNP入核的同时降低了vRNP在细胞核内的组装效率;ZFAT与vRNP在入核发生的时间点前后存在空间分布的重叠;ZFAT与病毒蛋白NS1在细胞核发生了相互作用,且NS1蛋白的K41位点氨基酸突变使两者不再聚集于细胞核中。上述结果表明,ZFAT可能通过与NS1蛋白的相互作用,参与促进H5N1HPAIV复制的生物学进程。
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