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《新疆医科大学》 2012年
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雌激素和血脂代谢异常与妊娠期肝内胆汁淤积症的关联性研究

殷艳  
【摘要】:目的:探讨妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)患者雌激素的变化规律以及雌激素受体β基因多态性与ICP的相关性;ICP患者血脂和氧化低密度脂蛋白(oxLDL)水平变化的特点,以及胎盘氧化低密度脂蛋白受体(LOX-1)表达与ICP的关系;雌激素受体β基因多态性与孕妇血脂和肝脏功能的关系。方法:运用病例-对照研究分三部分逐步展开:(第一部分) ICP患者血脂、肝功能、雌激素水平变化的临床研究;2008年4月-2009年4月在新疆医科大学第一附属医院住院分娩确诊为ICP,符合研究要求的共72例患者,其中轻度49例(49/72),重度23例(23/72),选择同期剖宫产分娩的正常孕妇72例作为对照组。空腹采血行血脂、肝功能、雌二醇(E2)、雌三醇(E3)测定,三组比较采用方差分析;血脂与雌激素和肝功能关系的分析采用多元线性回归;各项检测指标作为自变量,胎儿窘迫发生率作为结果变量进行Logistic回归,分析预测胎儿窘迫的影响因素。(第二部分)氧化低密度脂蛋白及其受体与ICP的关系;2008年4月-2009年9月在新疆医科大学第一附属医院住院分娩符合标准的ICP患者94名(包括第一部分患者),随机选择同期住院分娩的正常孕妇94名(包括第一部分孕妇)作为对照组,抽取两组孕妇空腹肘静脉血5ml,采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定法测定血浆中oxLDL的浓度,另各组受试对象的胎盘娩出后30分钟内,立即在无菌状态下取两块胎盘组织约1cm×1cm×lcm大小,无菌生理盐水冲洗后存入冻存管中,液氮保存后存入-80℃冰箱保存,应用Westernblot法检测胎盘LOX-1的表达,病例组与对照组oxLDL、LOX-1比较采用t检验,方差不齐时,采用t’检验。(第三部分)雌激素β受体基因多态性与血脂、肝功能指标及ICP的关系;2008年4月至2011年4月于新疆医科大学第一附属医院分娩的ICP患者210例,其中维吾尔族105例,汉族105例,取同期维吾尔族、汉族正常孕妇各105例为对照组(包括第一、第二部分受试对象)。应用PCR扩增、酶切等分子生物学方法检测ERβ基因Rsa I、Alu I多态性的分布情况。应用2检验、Fisher确切概率法对检测结果进行统计学分析,并比较其与血脂和肝功能的关系。结果:1)轻度、重度ICP患者和正常对照组E2水平两两比较,差异均有统计学意义(P<0.01);但是轻度与重度ICP组E3水平差异无统计学意义(P>0.05);总胆红素(T-BIL)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平在轻度ICP组与对照组之间差异无统计学意义(P>0.05),但与重度ICP组比较有差异(P<0.05),总胆汁酸(TBA)水平三组比较均有统计学意义(P<0.05);甘油三酯(TG)水平三组两两比较,差异均有统计学意义(P<0.01);总胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)对照组与轻度ICP组比较,差异无统计学意义(P>0.05),与重度ICP组比较有差异(P<0.05);血脂与雌激素、肝功能的关系经多元线性回归分析:TG、CHOL、LDL的回归方程式有意义,偏回归系数的t检验可知T-BIL的回归系数有统计学意义;通过预测胎儿窘迫的多因素Logistic回归分析发现,E2、TBA和ALT的系数有统计学意义;2)ICP患者胎盘LOX-1蛋白高表达,两组比较有统计学意义(P<0.05),ICP患者oxLDL均数略高,但两组比较无统计学意义(P>0.05);3)维吾尔族和汉族正常孕妇ERβ基因Rsa I、Alu I多态性分布无差异(P>0.05);汉族病例组和对照组两组之间Rsa I、Alu I多态性分布差异无统计学意义(P>0.05),而维吾尔族两组之间基因型分布则不同(P<0.05),Rsa I和Alu I在两组中均呈多态性分布,ICP组R等位基因频率为35.71%,对照组为50.95%,OR值0.535(95%可信区间为0.3619~0.7910),P<0.01;ICP组A等位基因频率为21.43%,对照组为10.95%,OR=2.2174,95%可信区间为1.2866~3.8215,P<0.05。维吾尔族病例组RRaa型频率(4.76%,5例)低于对照组(13.33%,14名),rrAa型频率(14.29%,15例)高于对照组(2.86%,3名)(P值均<0.05)。维吾尔族各基因型正常孕妇的血脂、T-BIL、AST比较无统计学差异,但ALT、TBA有统计学差异,AA+Aa基因型组均高于其它组。维吾尔族各基因型ICP患者TG、CHOL、LDL、T-BIL、AST、ALT、TBA比较均有差异,AA+Aa基因型各项指标均数均大于其它各组。各基因型患者HDL比较差别无统计学意义。结论:1)E2、ALT、CHOL、LDL均可考虑作为疾病分度的指标,ICP患者血脂升高主要与胆红素水平有关,血脂的改变可能是胆汁淤积的直接结果,与肝功能变化是并列关系而不是因果关系;血脂变化对胎儿窘迫的预测不敏感,TBA、E2、ALT是预测胎儿窘迫较好的指标;2)尽管ICP患者血浆LDL浓度高,但是oxLDL水平却没有相应升高,可能与抗氧化物质-胆红素升高有关。ICP患者胎盘中高表达的LOX-1可能通过Bcl-2途径诱导胎盘滋养细胞凋亡,从而参与ICP的病理生理过程。因此,LOX-1可以考虑作为治疗ICP潜在的靶点,具有进一步研究的价值;3)ERβ基因多态性在乌鲁木齐地区维吾尔族和汉族孕妇中分布无差异,与维吾尔族ICP发病有关,R等位基因可能是其保护因素,A等位基因可能是其危险因素,且rrAa可能是维吾尔族ICP患者的易感基因型。维吾尔族ERβ各基因型正常孕妇和ICP患者肝功能比较均有差异,说明ERβ基因多态性可能是控制孕妇肝脏代谢的一个基本因素。AA+Aa基因型位点变异并未改变所编码的氨基酸序列,但是可通过增强与雌激素β受体结合,强化雌激素生物作用,使肝脏代谢功能受损,在ICP的发生中可能具有一定的作用,并与病情严重程度有关。
【学位授予单位】:新疆医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R714.2

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