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《新疆医科大学》 2002年
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盐酸去氢骆驼蓬碱胶囊剂的研究

王长虹  
【摘要】: 骆驼蓬(Peganum harmala L.)系蒺藜科(Zygophyllaceae)植物,是维吾尔、蒙古族民间沿用已久的习用药材,已被列入维吾尔药卫生部药品标准。新疆蕴藏着极其丰富的天然药材资源。骆驼蓬种子多作药用,具有除胸肺湿、驱肠气、壮阳、强腰、利尿、通经、祛浓痰、驱虫等功能。种子中的化学成分早在1841年就有报道,主要是去氢骆驼蓬碱(Harmine,HAR)、骆驼蓬碱(Harmaline,HAL)、去甲骆驼蓬碱(Harmalol)及哈尔满(Harman)等生物碱,含量达3.92%-7.0%。其中以HAR含量最高,且性质稳定,是骆驼蓬种子中的主要活性生物碱成分。 HAR的药理作用比较广泛,国外对它的研究主要集中在它对中枢神经系统和单胺氧化酶的抑制作用方面。近年来研究发现,HAR还具有肯定的辐射防护作用和抗包虫作用。自从80年代新疆医学院二附院将骆驼蓬总碱制剂应用于肿瘤治疗并取得满意效果以来,骆驼蓬总碱及HAR的抗肿瘤作用受到国内学者的广泛重视,成为近年来研究的热点之一。但目前尚无正式生产的药品可供临床广泛应用,仅有第二附属医院自制的总碱片和注射液取得医院制剂批准文号。经对HAR提取工艺的深入研究,得到了可供工业化生产的提取工艺,提取率约为1.15%。盐酸HAR单体的纯度可达99%以上。本课题的研究目的即是以盐酸HAR单体为原料药研制开发盐酸HAR胶囊。本课题经中国军事科学院图书馆科技情报查新中心查新表明未见报道。 为探明不同产地骆驼蓬各用药部位生物碱含量分布情况,对新疆骆驼蓬属药用植物的种类、生境和分布进行调查。我们以HAR及HAL为主要考察指标,用量化指标对我区骆驼蓬资源进行调查,研究不同产地骆驼蓬各药用部位中生物碱的含量差异,为骆驼蓬资源的科学合理采收和骆驼蓬制剂的研制开发提供理论依据,并为骆驼蓬人工栽培筛选优良品种奠定一定的基础。用反相高效液相色谱法测定HAR和HAL的含量,两者分别在1.18~23.68和2.099~25.19μg·mL~(-1)范围内呈良好的线性关系。骆驼蓬由于产地不同、药用部位不同其生物碱的含量相差悬殊。不同产地、不同药用部位的骆驼蓬总生物碱的含量为0~7.68%。不同部位中总生物碱的含量分布为种子>根>种壳>茎>叶(p< 0.of)。对骆驼蓬各药用部位生物碱含量的月积累动态的研究结果表明,7月份 种于中生物碱含量最高,说明了7月份采收药材的合理性。多元回归分析结果 衣明骆驼蓬种于中总生物碱和 HAR含量与生长地的降水量呈负相关关系,HA。 含量与经度呈负相关关系。 为保证盐酸HAR胶囊的顺利研制,我们进行了较细致的处方前研究工作。 主要对盐酸HAR的理化性质进行了研究。测定了盐酸HAR在水及乙醇中的平衡 溶解度,分别为 39.17土0.Zlms·mL叫和 7.68士0.19mg·mL‘;利用溶出度狈定 方法分别测定了盐酸HAR在水和人工胃液N.lmolt-‘HCI)中的特性溶出速率常 数分别为 2.92士0.48和 2.73土0.59 mg·cm《min叫(50r·min叫);利用等摩尔紫 外分光光度法原理测定盐酸 HAR的解离常数 PKP为 7.67土 0.10;采用大鼠在体 肠循环法研究了盐酸HAR在不同肠段的吸收情况,为其口服固体剂型设计提供 生物药剂学依据,结果盐酸HAR在大鼠十二指肠、空肠、回肠和结肠的吸收速 度常数分别为 0.3092土0.059、0.2064士0.044、0.2858上0.081 和 0.2009土0.080h-‘;对盐酸HAR在水、人工胃液和人工肠液中的稳定性进行考察, 并进行了盐酸HAR原料的稳定性影响试验,结果盐酸HAR在人工胃液、水、人 工肠液中的 t;,。分别为 566天、22天和 69天。 建立了完善的盐酸HAR原料药和胶囊剂质量标准,采用反相高效液相色谱 法测定盐酸nAR的含量。色谱条件为:色谱柱:ODS色谱柱;流动相:甲醇 -0.01mol·L-‘硫酸铰溶液-二乙胺(60:40:0.4),用磷酸调 pH至 3.82土0.of;进 样量:20“定量环进样:流速门mL“汀’;柱温:40℃;检测器灵敏度:0.IAUF不 检测波长:247urn。盐酸HAR、HAL和哈尔满的保留时间分别为9.16、7.85和 6.29min,三者的分离度大于3,理论塔板数按盐酸HAR计不低于4000。标准曲 线为:C(卜g·mL勺=8.877X 10’A一0.0722,r=0.9999,在 l~13pg·mL叫范围 内线性关系良好,方法的平均回收率为101.27土1.5%:方法的日内误差和日间 误差均低于1.5%。并根据提取工艺的特点,用色谱法对原料药中的有关物质进 行定性定量测定,有关物质总量小于 2%;通过含量测定和卜射线衍射试验对盐 _酸HAR同拟配伍的辅料的配伍稳定性进行了研究等,为盐酸HAR胶囊的处方设 计提供理论依据,结果HAR可与淀粉钠、糊精和乳糖配伍。 以溶出度为指标,通过均匀设计对盐酸HAR胶囊的处方组成进行优化,分 别选取了以淀粉钠为崩解剂、以糊精为粘合剂和以乳糖为填充剂制备盐酸HAR
【学位授予单位】:新疆医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R29

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