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《新疆医科大学》 2008年
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缺氧诱导因子-1α及其靶基因在新生儿缺氧性肺动脉高压发病机制中的作用探讨

李明霞  
【摘要】: 研究背景: 新生儿缺氧性肺动脉高压(Hypoxia-induced pulmonary hypertension,HPH)是指新生儿出生后因各种缺氧性疾病所致的新生儿肺血管痉挛,肺循环阻力增高,最终肺动脉压升高。如果缺氧严重,患儿的肺动脉压超过体循环动脉压,引起心房及(或)动脉导管水平血液的右向左分流,临床上出现严重紫绀、低氧血症,则发展为新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn,PPHN)。新生儿HPH在临床上并不少见,其具有与成人及年长儿童不同的特点,起病急,进展快,病情危重,但积极治疗可逆转。由于其临床表现不典型,早期诊断困难。超声心动图能快捷、无创、可靠测量肺动脉压力,是一个较好的诊断方法。但国内在新生儿未普遍开展。 目前有关新生儿HPH的发病机制不清,研究认为缺氧所致肺微小动脉内皮损伤,引起血管收缩因子内皮素-1(endothelin-1,ET-1)和舒张因子一氧化氮(nitricoxide,NO)之间的平衡失调,肺血管收缩,肺动脉高压发生。但针对ET-1和NO的特异有效治疗方法在新生儿受限,目前只能对症,效果欠佳。在成人HPH的研究中发现缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha,HIF-1α)在转录水平参与了ET-1和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的基因表达调控,从而参与了肺动脉高压的形成机制。但在新生儿HPH的发病机制中ET-1及NO是否是通过HIF-1α激活ET-1和iNOS的基因而起作用仍不清楚。如果能发现HIF-1α和新生儿HPH的关系,从HIF-1α着手研究新的治疗方法,可能会有意义。 新生儿HPH易使右心室功能受累,早期无特征性表现,待发现时救治困难。超声心动图是较好的评价早期心功能障碍的无创检查方法,常规超声检查方法在新生儿有局限性,新的超声检测方法中Tei指数被认为是评价心室整体功能有价值的指标,组织多普勒成像(tissue Doppler imaging,TDI)技术可以分别测定右心室收缩和舒张功能。但国内外对超声在评价HPH新生儿右心室功能方面的作用研究较少。如果用新的超声诊断方法能及早发现HPH新生儿右心室功能障碍,则有利于临床早期治疗,改善预后。 目的: 1.采用超声心动图动态监测缺氧新生儿肺动脉收缩压(pulmonary arterialsystolic pressure,PASP)的变化情况,以便及早诊治新生儿HPH。 2.通过了解HPH新生儿血清HIF-1α、ET-1、iNOS水平及其mRNA及蛋白质在HPH新生儿肺组织中的表达,探讨HIF-1α及其靶基因和新生儿HPH的关系,从而推断其在发病机制中的作用,为进一步探讨新的治疗方法提供参考。 3.通过比较常规超声方法、右心室Tei指数及TDI技术相关指标在评价HPH新生儿右心室功能早期变化中的作用,以期尽早发现反映HPH新生儿右心室功能损害的早期敏感指标,以便早期诊治,改善预后。 方法: 选取2006年6月至2008年7月在新疆医科大学第一附属医院新生儿科病房住院的足月新生儿共97例。其中病例组(HPH组)75例,对照组22例。根据肺动脉高压的程度将病例组分为三个亚组,其中轻度组29例(40mmHg≤PASP<50mmHg),中度组25例(50mmHg≤PASP<70mmHg),重度组21例(PASP≥70mmHg)。 1.全部新生儿于生后第1、3、7d进行超声心动图测定PASP、ELASA法测定其血清HIF-1α、ET-1、iNOS浓度、左侧桡动脉血作血气分析。比较各组各时间点新生儿血清HIF-1α、iNOS、ET-1水平的差异,以及和肺动脉压力及血气分析指标的关系。 2.用半定量逆转录-聚合酶链反应(reverse transcriptase-polymerase chainreaction,RT-PCR)及western blotting方法检测因HPH死亡新生儿5例及其他原因(非心肺疾病)死亡新生儿4例(9例均经家属同意)肺组织中HIF-1α、ET-1、iNOS mRNA及蛋白质的表达,比较其在HPH及非HPH死亡新生儿肺组织表达的异同。 3.对上述97例新生儿进行超声心动图测定反映右心室功能的右心室射血分数(right ventricular ejection fraction,RVEF)、三尖瓣E/A值、右心室Tei指数及TDI相关指标,评价各种反映右心室功能超声指标的价值。 结果: 1.病例组新生儿生后第1d PASP较对照组升高,且和缺氧指征呈负相关。随缺氧症状的改善,PASP下降。其中轻、中度组生后第3d缺氧指征恢复正常,PASP到生后第7d恢复。重度组患儿至生后第7d缺氧指征恢复,而PASP仍高于对照组。 2.除轻度HPH组患儿血清iNOS水平外,生后第1d病例组新生儿血清HIF-1α、ET-1、iNOS水平增高,且随PASP增高程度而加重,随缺氧改善及PASP的下降而下降。和缺氧指征呈负相关,和PASP呈正相关。HIF-1α、iNOS的恢复和缺氧指征的恢复同步,比PASP的恢复快。除轻度组外,病例组PASP和ET-1的恢复同步,慢于血清HIF-1α水平和缺氧指征的恢复。三个指标中HIF-1α和PASP及缺氧指征相关系数最大,而iNOS的变化较弱。 3.重度HPH死亡患儿肺组织中HIF-1α、ET-1、iNOS的mRNA及蛋白质的表达增强。 4.常规超声方法测定HPH患儿右心室功能显示生后1、3、7d重度HPH组患儿右心室收缩、舒张功能减低。 5.右心室Tei指数测定结果显示病例组患儿Tei指数较对照组升高(右心室功能下降),与PASP呈正相关。缺氧症状恢复较快,PASP及右心室功能恢复慢。 6.TDI技术发现HPH患儿右心室舒张功能较收缩功能更易受累,且恢复较慢。舒缩功能的变化和缺氧及PASP的变化并不完全平行。 结论: 1.新生儿HPH早期为缺氧引起的肺血管痉挛,及时治疗可恢复,若生后7天肺动脉压仍升高(特别是到了PPHN阶段)则救治困难。B超可及时、方便、准确地诊断新生儿HPH及PPHN。 2.缺氧新生儿PASP和血清HIF-1α、ET-1、iNOS水平有关。推测缺氧可使HIF-1α水平增加,引起ET-1及iNOS增加,ET-1与NO平衡失调,肺动脉高压发生。 3.重度HPH死亡患儿肺组织中HIF-1α、ET-1、iNOS的mRNA及蛋白质的表达明显增强。进一步提示HIF-1α及其靶基因(ET-1、iNOS)参与了新生儿HPH的发病。 4.常规超声心动图仅发现重度HPH患儿右心室功能障碍。右心室Tei指数能敏感地发现轻、中、重度HPH患儿右心室功能障碍。TDI技术比Tei指数的优越性在于其可以多个指标分别判断右心室收缩、舒张功能改变。右心室舒缩功能改变和缺氧及PASP的变化并不完全平行,故不能仅仅依据缺氧症状判断病情,还需要用超声方法监测其肺动脉压力及右心室功能的改变情况,及时诊治。
【学位授予单位】:新疆医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R722.1

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