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《烟台大学》 2010年
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PAMAM包覆葛根素脂质体眼部释药系统的构建及初步评价

刘毅  
【摘要】:滴眼剂作为传统的眼部治疗剂型,因眨眼、眼球运动及鼻泪管引流等因素,使得药物大量损失,加之角膜的屏障作用使实际吸收进入眼部的药物不足5%。因此,改善滴眼剂的生物利用度成为当务之急。本论文以临床治疗青光眼的常用药葛根素(Puerarin, PUE)为模型药物,以文献报道可以打开细胞紧密连接、增加药物细胞膜透过性的聚酰胺-胺树枝状聚合物大分子(poly (amidoa-mine), PAMAM)为包覆材料制备PAMAM包覆的PUE脂质体,通过兔离体角膜渗透试验、角膜滞留时间试验和角膜残留药量试验考察PAMAM包覆脂质体对角膜的药物透过性,药物的角膜滞留时间的影响,为开发改善眼部药物生物利用度的新型药物载体进行尝试。主要从以下几方面进行系统研究。 一、建立了测定PUE含量和PUE脂质体包封率的HPLC方法。采用单因素考察,以包封率为考察指标,对薄膜超声分散法制备PUE脂质体的工艺及处方进行研究。结果表明:大豆磷脂/胆固醇/PUE=10/2/1时,包封率可以达到50.6%以上,而且工艺重现性良好。这为PAMAM包覆PUE脂质体的制备奠定基础。 二、制备了树枝状聚合物聚酰胺-胺2代和3代(PAMAM G2、PAMAM G3)包覆的PUE脂质体,考察脂质体包覆前后的粒径、Zeta电位的变化。用异硫氰酸荧光素(FITC)标记PAMAM,采用透射电镜和激光扫描共聚焦显微镜分别观察PAMAM包覆脂质体和FITC-PAMAM包覆脂质体的外部形态。建立了测定FITC- PAMAM包覆脂质体包覆率的荧光分光光度法。结果显示:包覆后的脂质体粒径略有增加,但没有显著性差异,Zeta电位由负变正,并且随着PAMAM与磷脂投料比例的增加而增大。透射电镜和激光扫描共聚焦显微镜观察显示,PAMAM能较好的包覆于脂质体表面。PAMAM G2的包覆率要明显高于PAMAM G3。 三、对PAMAM包覆脂质体的体外释放行为和稳定性、冻干保护剂的筛选进行了考察,结果表明:PAMAM包覆前后的脂质体释药特性相似,与PUE水溶液相比,均具有明显的缓释作用。说明PAMAM仅在脂质体表面形成了一层带电外壳,不影响PUE对磷脂膜的渗透,同时也没有对磷脂膜产生破坏。稳定性试验显示,PAMAM包覆前后的脂质体在室温下不稳定,低温下(4℃冰箱)2个月内粒径和包封率均无明显变化。使用混合冻干保护剂(甘露醇和蔗糖)可达到最佳保护效果。 四、以PUE水溶液和未包覆PUE脂质体为对照,对不同代数的PAMAM包覆脂质体的角膜渗透性、角膜前滞留时间和角膜残留药量进行考察。同时考察了PAMAM包覆脂质体中,不同的摩尔投料比下(PAMAM/磷脂=0.1、0.5、1.0、2.0mol%),PAMAM对角膜渗透性的影响,计算渗透参数。结果表明:PAMAM包覆脂质体的角膜累积透过量、(表观渗透系数)、J s(稳态流量)均明显高于PUE水溶液和未包覆脂质体(P0.01),且投料比为PAMAM G2(1.0mol%)和PAMAM G3(0.5mol%)时促角膜渗透性为最大(P0.01)。PAMAM包覆脂质体的角膜前滞留时间和角膜残留药量也明显高于PUE水溶液和未包覆脂质体。
【学位授予单位】:烟台大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R283

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【参考文献】
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