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《成都大学》 2020年
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阿扎司琼合成研究

曹宁  
【摘要】:5-HT_3受体拮抗剂是目前临床广泛使用的抗化疗引起的恶性呕吐药物。由于其具有良好的治疗效果,同时耐受性良好、副作用较低,因此在临床治疗中占有重要地位。阿扎司琼是由日本富集制药株式会开发并于1994年在日本上市。目前我国阿扎司琼原料药供应较少,主要依赖于进口原料药,导致价格较为昂贵。因此探索一条可工业化生产路线对于阿扎司琼及其盐酸盐合成研究具有重要意义。本论文第一部分简述了目前阿扎司琼已报道合成路线及其工艺改进方法,通过对比分析已有路线的优缺点,确立了一条较优合成路线。第二部分对确立的工艺路线进行了详细的研究,着重优化对于收率与纯度以及环境影响较大的反应与试剂。具体改进了不适合放大的混酸硝化,高温回流还原;在分析文献报道的基础上对于6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-羧酸甲酯采用“一锅法”合成并选择廉价低毒的碳酸二甲酯作为甲基化试剂,缩短了合成步骤,提高了原子经济性同时避免了产物在后处理过程中的损失;通过比较文献报道的阿扎司琼合成方法,选择并通过加料顺序的优化确立一条较为简洁高效的合成路径,在文献报道的基础上进一步优化了析晶时间,使产物纯度达到药典标准。上述路线中各步产物以及目标化合物均经质谱、核磁共振等方法鉴定并确证,总收率达67.5%,色谱纯度高于99%(盐酸阿扎司琼)。改进后的工艺路线不仅缩短了合成步骤,提高收率与纯度,还采用廉价低毒的试剂替换现有路线中高毒高污染试剂,具有工业化潜力。为该药物的工业化生产探索了一条可行的路线。
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