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《宁波大学》 2011年
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Let-7在肺癌中的调控机制及其对细胞生长的影响

潘琳  
【摘要】:背景意义肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发生发展是一个多因素参与、多基因改变及多阶段发展的复杂病变过程。微小RNA(microRNA, miRNA)表达异常与肺癌发生发展及肺癌患者预后密切相关。许多抑癌性miRNA,如let-7其表达水平在多种肺癌组织和细胞中下调,导致下游诸多癌基因如Ras等基因表达水平上调。一些肿瘤中let-7初始转录产物(pri-let-7)的水平没有发生明显变化,但成熟let-7的表达水平显著下降。最新研究显示,一些胚胎细胞或肿瘤细胞中,RNA结合蛋白Lin-28能特异性与pri-let-7和let-7前体(pre-let-7)结合,影响RNaseⅢDrosha和Dicer对let-7的切割。同时,Lin-28还能与其他蛋白协同作用,在pre-let-7 3’端形成多聚尿嘧啶(Poly U),形成不稳定中间产物,使pre-let-7在细胞质中降解。目前,肺癌中let-7成熟调控机制的研究甚少,因此,探讨let-7的调控机制及其对肺癌细胞生长的影响,对揭示肺癌发生和发展有重要意义。本研究旨在探讨是否在肺癌细胞NCI-H446中存在Lin-28蛋白对let-7的调控及该调控对细胞生长产生的影响,为合理评价肺癌发生和发展提供重要实验依据。 研究方法(1)根据siRNA设计原则设计lin-28 siRNA,化学合成siRNA序列备用;(2)以非特异性siRNA为阴性对照,应用脂质体将lin-28 siNRA序列和阴性对照序列转染培养的NCI-H446细胞;(3)应用Real time RT-PCR和Western blot分析转染前后Lin-28基因和蛋白表达水平变化,判断lin-28 siRNA抑制效率,同时应用Real time RT-PCR分析let-7a-1和let-7g表达水平变化,评价Lin-28对let-7a-1和let-7g表达水平变化的影响;(4)应用MTT和流式细胞术(FACS)分析转染lin-28 siRNA后NCI-H446细胞增殖和周期变化,评价let-7表达水平变化对肺癌细胞生长的影响。同时用Real time RT-PCR方法分析细胞周期相关蛋白的基因表达水平,判断细胞周期变化的原因。 研究结果(1)在人小细胞肺癌细胞系NCI-H446中,lin-28表达水平上调,pri-let-7a-1和pri-let-7g表达水平下调,成熟let-7a-1表达水平没有明显变化,但成熟let-7g表达水平下调。(2)转染lin-28 siRNA后,lin-28 mRNA水平和蛋白质水平均下降,同时成熟let-7g表达水平上调;(3)转染lin-28 siRNA后,NCI-H446细胞生长变慢,细胞周期改变,细胞周期阻滞在G1期,Real time RT-PCR结果显示cdc25A基因表达水平下调。 结论本研究证实在人小细胞肺癌细胞系NCI-H446中,lin-28基因表达水平升高,抑制let-7g表达。如果抑制lin-28基因表达,能显著增加let-7g表达水平,改变细胞周期,抑制细胞生长。
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