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《宁波大学》 2017年
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内源性n-3多不饱和脂肪酸拮抗糖尿病肾病的机理研究

朱盼  
【摘要】:目的:糖尿病肾病是糖尿病最严重的并发症,也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。研究发现n-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)及下游代谢产物有抗炎和抑制氧化应激作用,但是n-3 PUFAs能否够改善糖尿病肾病及其作用机制还有待阐明。本研究利用fat-1转基因小鼠建立糖尿病肾病模型,探索内源性n-3 PUFAs拮抗糖尿病肾病的效果及其作用机理,为今后利用n-3 PUFAs膳食预防和治疗糖尿病肾病提供理论依据。方法:fat-1杂合子基因小鼠和野生型小鼠杂交,出生4周的小鼠采用PCR方法鉴定fat-1基因小鼠和野生型小鼠,然后各自随机分成2组。给4组小鼠喂饲富含n-6PUFAs的红花籽油,7周后注射链脲佐菌素(STZ,60mg/kg.d),连续注射5天诱导糖尿病模型。然后定期称量小鼠体重、测量小鼠血糖、收集小鼠代谢物(尿液量、饮水量、粪便重量)。注射STZ 12周后小鼠血糖达到30 mmol/L左右,且产生明显的蛋白尿。处死小鼠,收集小鼠血浆测定生化指标,ELISA法测定脂肪组织培养液IL-1β含量。肾脏和胰腺组织固定、切片制作、病理学观察及气相色谱法测定肾脏脂肪酸含量及液相色谱-紫外-串联质谱测定脂肪酸的衍生物含量。Western Blot法检测肾脏中IL-1β及相关蛋白的表达。结果:1、采用PCR-凝胶电泳法鉴定小鼠基因,获得fat-1杂合子基因小鼠(fat-1小鼠)和野生型小鼠(WT小鼠)。2、建立糖尿病肾病模型:(1)注射STZ后,72h后小鼠血糖≥16.7 mmol/L,12周后小鼠血糖达到30 mmol/L左右;注射STZ小鼠体重与正常组相比,间行性下降(P0.05)。(2)注射STZ的WT小鼠(WT+STZ小鼠)饮水量、尿液更多,尿蛋白程度更严重。3、fat-1小鼠中内源性n-3 PUFAs对肾脏结构影响:WT小鼠和fat-1小鼠肾脏结构完整,WT+STZ小鼠肾小球基底膜增厚,肾小球系膜扩增,肾小管破坏严重;和WT+STZ小鼠相比,fat-1+STZ小鼠肾脏损伤相对较轻。4、内源性n-3 PUFAs减轻糖尿病肾病的作用机理:(1)与fat-1+STZ小鼠相比,WT+STZ小鼠血浆中BUN、Scr和脂肪组织培养液中IL-1β含量增加(P0.05)。(2)小鼠肾脏中脂肪酸分布情况:与WT小鼠和WT+STZ小鼠比较,fat-1小鼠和fat-1+STZ小鼠肾脏中n-3 PUFAs及衍生脂类介质增加,n-6/n-3 PUFAs比例降低(P0.05)。(3)肾脏组织蛋白免疫印迹结果显示:与WT小鼠和fat-1小鼠相比,WT+STZ和fat-1+STZ小鼠caspase-1、cleaved IL-1β、p-NF-κB表达上调;与fat-1+STZ小鼠比较,WT+STZ组小鼠cleaved IL-1β表达增加和SOD1表达减少。结论:本研究发现,一方面,fat-1小鼠体内增加的内源性n-3 PUFAs上调超氧化物歧化酶SOD1的表达,表达增加的SOD1能抑制体内氧化应激,进而阻止炎症小体NLRP3活化,减少促炎因子cleaved IL-1β的产生,从而改善STZ诱导的糖尿病肾病。另一方面,内源性增加的n-3 PUFAs上调E-cardherin表达,下调N-cardherin表达,减轻STZ诱导的肾脏纤维化过程,从而改善糖尿病肾病。因此,我们的研究结果为利用n-3 PUFAs延缓糖尿病肾病提供理论依据,对今后利用含n-3 PUFAs膳食预防和治疗糖尿病肾病都具有重要意义。
【学位授予单位】:宁波大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R587.2;R692.9

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