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《南昌大学》 2011年
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丹参水溶性成分丹参素与熊果酸对瑞舒伐他汀基于OATP1B1介导转运摄取的影响与分子机制

温金华  
【摘要】:背景: 他汀类药物常用于高脂血症及其并发症如冠心病,动脉粥样硬化的治疗。丹参为传统中药,用于心脑血管疾病的治疗,并常与他汀类药物合用于治疗高脂血症及心脑血管疾病,但丹参是否影响瑞舒伐他汀的药代动力学过程尚不明确。有研究发现丹参水溶性成分丹参素与熊果酸均为OATP1B1或大鼠同源性转运体Oatp1b2的底物,而他汀药物大多是OATP1B1/Oatp1b2底物,因此丹参素、熊果酸是否影响OATP1B1/Oatp1b2对他汀药物的转运而影响其药代动力学特征?这值得探索。本课题旨在初步探索大鼠体内丹参素与熊果酸对瑞舒伐他汀药代动力学影响的基础上,建立Caco-2细胞单层模型与大鼠原代肝细胞模型,以探究丹参素与熊果酸在模型中对瑞舒伐他汀转运与摄取的影响;通过构建分别稳定表达OATP1B1*1a与OATP1B1*5的HEK293T细胞模型,以OATP1B1参与诸多药物的肝脏转运为切入点,并基于OATP1B1遗传多态性现象,在分子水平考察丹参素与熊果酸分别对野生型与突变型OATP1B1介导转运瑞舒伐他汀的影响,探明丹参素、熊果酸对OATP1B1介导瑞舒伐他汀转运的影响机制。 目的: 1、在大鼠体内研究丹参素、熊果酸分别对瑞舒伐他汀药代动力学的影响。 2、探明丹参素与熊果酸分别对瑞舒伐他汀在Caco-2细胞模型中转运的影响。 3、研究丹参素与熊果酸分别对原代肝细胞摄取瑞舒伐他汀的影响。 4、构建分别稳定表达OATP1B1*1a与OATP1B1*5的HEK293T细胞模型,在分子水平研究丹参素、熊果酸对表达OATP1B1*1a、OATP1B1*5的HEK293T细胞摄取瑞舒伐他汀的影响,明确丹参素、熊果酸对OATP1B1介导转运瑞舒伐他汀的抑制作用,探明丹参素、熊果酸影响瑞舒伐他汀药代动力学特征的分子机制。 方法: 1、将雄性SD大鼠(220±15g),分为对照组、瑞舒伐他汀合用丹参素组与瑞舒伐他汀合用熊果酸组,每组6只,以瑞舒伐他汀100mg/kg、丹参素100mg/kg和熊果酸80mg/kg的剂量灌胃给药,两药合用时先给丹参素(或熊果酸)后瑞舒伐他汀相继灌胃,间隔15min,在瑞舒伐他汀灌胃给药前与给药后0.5,1,1.5,3,5,8,10,12,24h眼眶静脉采血约0.3ml,血样置于事先加入肝素钠的试管中,离心处理后,血浆样品置于-20℃冰箱冻存,应用LC-MS方法测定大鼠血浆中瑞舒伐他汀药物浓度;通过DAS2.1软件对瑞舒伐他汀的血药浓度进行药代动力学分析,应用SPSS12.0对药代参数进行统计分析。 2、建立Caco-2单层细胞模型,运用TEER值与碱性磷酸酶活力考察模型完整性与极性;在探明瑞舒伐他汀、维拉帕米、丹参素与熊果酸对Caco-2毒性作用基础上,研究Caco-2细胞对瑞舒伐他汀的摄取特点,研究维拉帕米、熊果酸与丹参素分别对瑞舒伐他汀在Caco-2单层细胞模型中的表观渗透系数PappBL-AP与PappAP-BL的影响,应用SPSS12.0进行统计分析。 3、采用原位胶原酶灌流法分离大鼠原代肝细胞;探明瑞舒伐他汀、丹参素与熊果酸对大鼠原代肝细胞毒性作用基础上,探索大鼠原代肝细胞对瑞舒伐他汀的摄取特点,研究丹参素和熊果酸分别对大鼠原代肝细胞摄取瑞舒伐他汀的影响:DMEM培养基将肝细胞悬液稀释为1×106/ml,加入到24孔培养板内,实验设计分为空白组,瑞舒伐他汀对照组,瑞舒伐他汀合用系列浓度的丹参素或熊果酸组,加药后瑞舒伐他汀的药物终浓度为20uM,系列丹参素终浓度分别为20,40与80uM,系列熊果酸终浓度分别为4,8与16uM,加完药后置37℃的培养箱中分别孵肓40sec,缓慢吸弃含药的培养液,加入培养液洗涤四次后加入0.5ml无菌水于-80℃超低温冰箱反复冻溶3次,样本经处理后LC-MS测定。应用SPSS12.0进行统计分析。 4、采用聚合酶链反应(Polymerase Chain reaction, PCR)从目的质粒OATP 1 B 1*5 Plasmid(pcDNA3.1(-)/Zeo:Invitrogen)中钓取目的基因OATP1B1*5,并以此为模板通过点突变克隆出另一目的基因OATP1B1*1a,并经测序鉴定;以携带绿色荧光蛋白(Green fluorescent protein,GFP)的pGC-FU慢病毒载体系统作为基因转导的媒介,分别构建OATP1B1*1a-GFP融合基因与OATP1B1*5-GFP融合基因的重组慢病毒表达载体,通过观察荧光及Western blot检测GFP蛋白表达;实时荧光定量PCR(Real-time quantitative PCR,RTQ-PCR)检测慢病毒滴度;将携带OATP1B1-GFP融合基因的慢病毒(Lenti-OATP1B1*1a,Lenti-OATP1B1*5)及仅携带GFP的慢病毒(Lenti-GFP)感染HEK293T,通过观察荧光及Western blot检测目的基因OATP1B1*1a与OATP1B1*5的表达,建立稳定表达OATP1B1*1a与OATP1B1*5的HEK293T细胞模型。探明瑞舒伐他汀、丹参素与熊果酸对HEK293T的细胞毒性作用基础上,研究OATP1B1*1a-HEK293T与OATP1B1*5-HEK293T细胞对瑞舒伐他汀的摄取特点,探索丹参素和熊果酸分别对表达OATP1B1*1a与OATP1B1*5的HEK293T细胞摄取瑞舒伐他汀的影响:实验设计为空白组,瑞舒伐他汀组,系列浓度丹参素(0.1,1与10 uM)或熊果酸(0.18,1.8与18 uM)合用瑞舒伐他汀组;在细胞摄取实验中,瑞舒伐他汀的药物浓度是10 uM,采用LC-MS测定HEK293T细胞样本。SPSS12.0进行统计分析。 结果: 1、熊果酸与丹参素均可明显影响大鼠体内瑞舒伐他汀的药代动力学特征,合用丹参素或熊果酸后,大鼠体内瑞舒伐他汀的Cmax.AUC0-t、AUC0-∞参数值均明显增加,而清除速率CLz/F则明显降低。与单用瑞舒伐他汀相比较,合用丹参素后瑞舒伐他汀药代动力学参数Cmax.AUC0-t、AUC0-∞分别增加约122.59%、193.62%和195%,而CLz/F值降低了60%;合用熊果酸后瑞舒伐他汀药代动力学参数Cmax、AUC0-t.AUC0-∞分别增加约163.02%、145.99%和157.55%,而CLz/F值降低了57.84%。 2.Caco-2细胞生长良好均匀,边界清晰,细胞紧密连接且完整;随着培养时间的增加,Caco-2细胞的TEER值也随之增大,在培养21-24天后TEER500Ω.cm-2,同时Caco-2细胞出现了明显的极化现象,建立了可靠的Caco-2细胞单层模型;Caco-2细胞对瑞舒伐他汀的摄取与时间和浓度相关,但HBSS培养液的PH值无影响;P-gp专属性抑制剂维拉帕米、P-gp的底物熊果酸与丹参素和瑞舒伐他汀合用时,并不影响瑞舒伐他汀在Caco-2细胞单层模型中的转运,对其表观渗透系数(Papp)及其表观渗透率(PDR)的影响无统计差异。 3、成功建立了大鼠原代肝细胞的分离方法;大鼠原代肝细胞对瑞舒伐他汀的摄取在0~40sec迅速增加,80sec后开始平缓并逐渐趋于稳态;瑞舒伐他汀药物浓度在5-20uM范围内,原代肝细胞对瑞舒伐他汀的摄取随药物浓度增加而基本呈线性增加,当浓度达到60uM时,肝细胞对瑞舒伐他汀的摄取趋于饱和,肝细胞对瑞舒伐他汀的摄取动力学参数Km与Vmax分别为25.11±8.49 uM与16.97±2.19 nmol min-1mg-1protein;20、40与80uM的丹参素对肝细胞摄取瑞舒伐他汀均有抑制作用,并使其摄取分别减少了3.13%、41.15%与74.62%;丹参素浓度为40uM和80uM时对肝细胞摄取瑞舒伐他汀有显著的抑制作用,而丹参素浓度为20uM时抑制作用轻,抑制参数IC50为53.04±2.43uM。4、8与16uM的熊果酸均对肝细胞摄取瑞舒伐他汀产生抑制作用并使瑞舒伐他汀的摄取分别减少了1.70±0.94%、47.58±1.80%与71.16±0.19%,熊果酸在浓度为8uM和16uM时对瑞舒伐他汀在肝细胞的摄取有明显的抑制作用,但其浓度为4uM时未表现出明显抑制作用,抑制参数IC50为10.88±0.29uM。 4、分别构建的OATP1B1*1a-GFP融合基因与OATP1B1*5-GFP融合基因重组慢病毒表达载体转入HEK293T细胞后可正常表达;重组慢病毒(Lenti-OATP1B1*1a,Lenti-OATP1B1*5)滴度是2×107TU/ml;Lenti-OATP1B1*1a, Lenti-OATP1B1*5感染HEK293T后荧光表达随着时间延长及感染复数(Multiplicity of infection,MOI)值增加而增强、增多;最佳MOI值为50;MOI为50时‘,Lenti-OATP1B1*1a,Lenti-OATP1B1*5转染HEK293T的转染率达80%。研究显示OATP1B1对瑞舒伐他汀的转运作用与基因型有关,相对于野生型OATP1B1*1a,突变型OATP1B1*5的转运能力明显减弱,OATP1B1*5-HEK293T摄取显著少于OATP1B1*1a-HEK293T(P0.05):OATP1B1*1a-HEK293T对瑞舒伐动力学摄取的动力学参数Km与Vmax分别为19.87±5.96 uM与6.63±0.70pmol min-1mg-1protein;OATP1B1*5-HEK293T对瑞舒伐动力学摄取的动力学参数Km与Vmax分别为10.05±4.02 uM与2.58±0.30pmol min-1mg-1protein;丹参素对OATP1B1转运瑞舒伐他汀的抑制与OATP1B1基因型有关,对突变型OATP1B1*5的转运表现出明显的竞争抑制作用,药物浓度为1与10uM时对转运瑞舒伐他汀分别减少了39.11±4.94%和63.61±3.94%,抑制参数IC50为3.26±0.54uM,而当OATP1B1为野生型OATP1B1*1a时,丹参素的抑制作用较轻,0.1,1与1 OuM的丹参素对OATP1B1*1a转运瑞舒伐他汀分别减少了3.96±0.40%,8.22±2.40%,11.56±3.04%;熊果酸药物浓度为1.8uM与18uM时,对OATP1B1*1a与OATP1B1*5转运瑞舒伐他汀均产生明显的竞争抑制作用,对OATP1B1*1a的转运分别减少了34.60±2.99%与66.08±1.83%,而对OATP181*5的转运分别减少了34.27±7.08%与66.95±1.14%,熊果酸对OATP1B1*1a与OATP1B1*5转运的抑制参数IC50分别为6.25±0.42uM与6.07±0.57uM。 结论: 1、丹参素与熊果酸均可影响瑞舒伐他汀在大鼠体内的药代动力学特征:瑞舒伐他汀药代动力学参数Cmax与AUC显著增大,而清除速率CLz/F显著降低(P0.05)。 2、瑞舒伐他汀在Caco-2细胞模型中以主动转运和被动扩散两种机制转运;瑞舒伐他汀不是P-gp的底物;Caco-2单层细胞模型建立的肠道药物转运的体外模型中,熊果酸与丹参素对瑞舒伐他汀的吸收无影响。 3、丹参素与熊果酸均可竞争抑制原代肝细胞对瑞舒伐他汀的摄取。 4、成功构建了分别稳定表达OATP1B1*1a与OATP1B1*5基因的HEK293T细胞模型;在此模型上研究证实熊果酸对OATP1B1*1a与OATP1B1*5介导瑞舒伐他汀转运均表现出竞争抑制作用,而丹参素则只对OATP1B1*5介导瑞舒伐他汀转运表现出竞争抑制作用,对OATP1B1*1a并无明显抑制作用。
【学位授予单位】:南昌大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R285.5

【参考文献】
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8 周娟;朱健华;潘闽;;辛伐他汀对大鼠心肌组织中缺氧诱导因子1α表达的影响[A];中华医学会心血管病分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2004年
9 陈国良;华丛笑;许莉;黄一玲;刘红;刘玉清;贾友宏;李一石;;瑞舒伐他汀对健康志愿者外周血白细胞及血浆中Caspase 8表达的影响[A];2008第十一次全国临床药理学学术大会论文集[C];2008年
10 闫会敏;王华;赵静;王佳;王志浩;张运;张薇;钟明;;匹伐他汀钙通过抗氧化应激机制改善高胆固醇血症患者内皮功能和颈动脉粥样硬化[A];第十届全国超声心动图学术会议论文[C];2010年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 驻京记者 王丹;国内药企争得匹伐他汀“抚养权”[N];医药经济报;2009年
2 记者 徐述湘;瑞舒伐他汀可用于预防心血管病[N];中国医药报;2008年
3 魏赟;瑞舒伐他汀可降低心血管事件[N];医药经济报;2009年
4 白璐;先声药业收购天达药业瑞舒伐他汀钙片相关权益[N];中国高新技术产业导报;2009年
5 靖九江;瑞舒伐他汀在我国上市[N];中国医药报;2007年
6 张立 任吉民;辛伐他汀份额过半“三资”产品主导市场[N];中国医药报;2005年
7 中日友好医院心内科主任 柯元南;调血脂 可以选择哪些药[N];健康报;2009年
8 ;美FDA建议:亚裔患者服用罗苏伐他汀宜低剂量[N];中国医药报;2005年
9 亦舟;瑞舒伐他汀可以降低心血管事件的发生率[N];医药经济报;2007年
10 李撷华;瑞舒伐他汀可降心血管事件[N];医药养生保健报;2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 温金华;丹参水溶性成分丹参素与熊果酸对瑞舒伐他汀基于OATP1B1介导转运摄取的影响与分子机制[D];南昌大学;2011年
2 杜瑞雪;瑞舒伐他汀对颈动脉粥样硬化斑块的影响及抗炎作用[D];中国人民解放军军医进修学院;2010年
3 刘长青;瑞舒伐他汀钙对家兔血管内膜增生抑制的研究[D];河北医科大学;2011年
4 陈雯艾;他汀对AngⅡ诱导的动脉瘤与动脉粥样硬化的影响及其机制[D];浙江大学;2012年
5 林清飞;短期大剂量他汀逆转兔易损斑块进展试验[D];福建医科大学;2011年
6 傅发源;骨髓间充质干细胞移植联合瑞舒伐他汀治疗大鼠冠状动脉微栓塞的实验研究[D];福建医科大学;2009年
7 孟祥雁;sCD40L、MMP-2、MMP-9与冠状动脉病变相关性及瑞舒伐他汀干预作用的研究[D];吉林大学;2011年
8 张路;血管内皮生长因子与动脉粥样硬化关系及辛伐他汀作用的研究[D];第二军医大学;2004年
9 张丰富;瑞舒伐他汀对兔心肌梗死后左室重构及心肌细胞凋亡影响的研究[D];苏州大学;2010年
10 段亚南;晚期糖基化终产物修饰的低密度脂蛋白对肥大细胞活性影响及机制研究[D];第二军医大学;2012年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 王丽娟;国产瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对血脂及炎症因子影响的临床研究[D];山西医科大学;2011年
2 李明花;瑞舒伐他汀治疗高脂血症有效性和安全性的临床研究[D];吉林大学;2011年
3 李斯;瑞舒伐他汀对人脐静脉平滑肌细胞增殖的影响[D];河北医科大学;2011年
4 乔冰;瑞舒伐他汀对糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者介入术后肾功能的影响[D];大连医科大学;2010年
5 郭淑丽;瑞舒伐他汀对糖尿病大鼠早期动脉粥样硬化形成的影响[D];青岛大学;2011年
6 周鑫;丹参素抗肝损伤作用及其机制的研究[D];山西医科大学;2004年
7 李树成;DAA-I的一般药理学及与丹参素的协同作用研究[D];暨南大学;2010年
8 王磊;短期应用瑞舒伐他汀对造影剂所致早期肾损害的影响[D];宁夏医科大学;2011年
9 郝晓燕;瑞舒伐他汀对稳定型绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗后炎症因子的影响[D];青岛大学;2010年
10 孙小强;瑞舒伐他汀对兔动脉粥样硬化的预防及血浆炎症因子的影响[D];中国医科大学;2010年
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