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《天津医科大学》 2011年
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强直性肌营养不良的基因分析(天津一家系)

武慧丽  
【摘要】:目的:确定天津一个强直性肌营养不良家系(myotonic dystrophy, DM)的基因类型,筛查强直性肌营养不良家系成员与健康人相比的差异基因,分析可能与DM发病有关的基因。 方法:调查随访天津市一个强直性肌营养不良家系所有成员,利用门诊预约的方式,对家系成员进行临床、生化及心电图、肌电图检查,并对该家系患者临床特征进行分析。采集所有家系成员的静脉血,用PCR及基因测序的方法,对该家系成员进行基因型检测。利用基因芯片技术,选择先证者,轻症患者及无症状者3人,对其全血表达基因进行差异筛选,并结合生物信息学工具针对动态变化的差异基因进行代谢通路分析,及运用基因本体(gene ontology,GO)功能簇分析对差异基因进行功能分类。 结果: (1)强直性肌营养不良家系成员3q21上ZNF9基因内含子1内的(TG)n(TCTG)n(CCTG)n短串联核苷酸序列,与健康对照相比出现显著扩增。 (2)基因芯片共检测出有效基因2455个,在强直性肌营养不良家系成员和健康人比较中,分别筛选到529个共同的差异基因,其中有显著性差异的基因共有6个,分别分布在第7、15、2、14、16、8号染色体上。GO数据库分析有25个下调基因功能簇和5个上调基因功能簇;KEGG pathway (kyoto encyclopedia of genes and genomes pathway)结果显示有3条下调代谢途径,1条上调代谢通路。 (3)差异基因有54个位于2号染色体;有62个位于3号染色体;有42个位于4号染色体上;位于19号染色体上发现有57个上调、64个下调基因差异显著。在第22号染色体可见有38个基因下调差异显著。其余染色体上未发现有显著的差异基因表达。 (4)强直性肌营养不良差异基因功能聚类分析发现,GO功能簇主要涉及细胞内病变变化(cellular process)代谢作用的变化(metabolic process)、生物调节(biological regulation)。 结论: (1)确定天津该家系强直性肌营养不良家系基因型为DM2型。 (2)基因芯片结果显示有529个基因发生了差异表达,其中有6个基因具有显著差异,构成强直性肌营养不良2型家系成员血液的差异基因表达谱,每一个基因在DM中的作用有待于进一步研究和证实。 (3)这些差异基因所涉及到的生物学信号转导通路共有3条下调显著,1条上调显著。差异基因功能聚类分析,GO功能簇主要涉及cellular process、metabolic process、biological regulation的改变。 (4)差异基因不但在3号染色体上异常表达,在4、22号等染色体上也有不同的基因差异表达。 总之,强直型肌营养不良2型,主要致病基因位点位于3q21.3区域,为ZNF9第1内含子中的(TG)n(TCTG)n(CCTG)短串联核苷酸异常重复扩增而引起,同时也伴有第3号染色体及其它染色体上多种基因的异常表达,但异常表达的基因在DM发病中的作用尚不能确定。
【学位授予单位】:天津医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R746.2

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